今天跟大家分享的是发表在Aging (Albany NY). (IF: 5.515)杂志的一篇文章，这是一篇关于昼夜节律相关基因与胸腔肿瘤的肿瘤微环境的研究。
Circadian clock associates with tumor microenvironment in thoracic cancers
昼夜节律基因与胸腔肿瘤的肿瘤微环境有关
应用昼夜节律进行癌症治疗，是根据特定时间进行用药，以达到最佳疗效。已有研究描述了生物钟对肿瘤发生和免疫细胞的影响。本工作使用多组学数据，系统地描述了生物钟相关基因在胸腔肿瘤（肺腺癌，肺鳞状细胞癌和食管癌）中的作用。结果发现，在肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）中，昼夜节律基因在表观遗传学上发生改变，但在食管癌（ESCA）中却没有显著变化。进一步癌症基因的功能分析发现，昼夜节律相关基因与凋亡和细胞周期高度相关，例如基因RORA和PER2。研究结果表明CD4和CD8 T细胞在LUAD和LUSC中与核心节律基因相关。
结果
1. 在胸癌和正常组织中定义核心生物钟基因
作者为了研究昼夜节律基因在肿瘤中的作用，首先根据已有文献选择的核心昼夜节律基因，包括CLOCK，BMAL1，CRY1，CRY2，NR1D1，PER1，PER2，PER3和RORA。在GTEX数据库发现，PER1, NR1D1和CRY2在食管和肺的正常组织中高表达（附图1）。在RNA-seq数据集中观测这些基因的表达，发现确实具有节律性变化（图1A）。在肿瘤和正常组织中，昼夜节律基因的甲基化状态显著差异，但是在ESCA中不显著（图1B）。且计算基因甲基化和基因表达相关性，发现基因的甲基化在LUAD和LUSC中和昼夜节律基因显著负相关。
附图1. 昼夜节律基因在GTEX数据集中的表达
图1昼夜节律基因的表达
2. 昼夜节律基因与癌症hallmark有关
为了评估昼夜节律对胸癌患者的潜在影响，分析了不同癌症中TSC/mTOR, RTK, RAS/MAPK, PI3K/AKT, Hormone ER, Hormone AR, EMT, DNA Damage Response, Cell Cycle, and Apoptosis pathways这10个与癌症hallmark相关通路的激活状态。发现昼夜节律基因与和癌症hallmark相关通路相关，尤其是在LUAD中（图2A）。在凋亡（apoptosis）通路中，基因CRY2, PER2和RORA发挥着关键的作用（图2B）。
图2 昼夜节律相关基因影响癌症hallmark相关通路
3. 昼夜节律基因的临床关联
通过生存分析发现，高表达RORA和CRY2的LUAD病人中有着较好的预后（图3A, B.文章中为Figure 2A, B推测可能是书写错误），在ESCA病人中高表达PER1的病人有着较好的预后（图3C.文章中为Figure 2C）。计算CTRP数据库的药物反应AUC与基因表达的相关性，发现基因表达与药物反应存在显著相关性(图3D)，昼夜节律基因CLOCK和CRY1与耐药性正相关，即高表达的药物反应AUC更高，即耐药。
图3 昼夜节律基因与临床关联
4. 昼夜节律与肺癌的免疫浸润有关
使用TIMER方法评估不同样本的CD8 T细胞和CD4 T细胞的浸润水平，并计算昼夜节律基因与免疫浸润水平的相关性，发现在LUAD病人中，昼夜节律基因（ARNTL和CLOCK）表达水平和CD8 T细胞免疫浸润水平显著相关（图4 A）。在LUSC病人中，昼夜节律基因（CRY2和PER1）表达水平和CD4 T细胞免疫浸润水平显著相关（图4 B）。且与免疫相关的基因CD8A与PD-L1的表达具有节律性（图4 C, D）。
图4 昼夜节律基因与免疫浸润相关
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