ShengRong Zou.(2017) Five Balances in the Management of Rheumatoid Arthritis.Journal of Biosciences and
Medicines,
5, 10-21. doi:10.4236/jbm.2017.59002
摘要:
类风湿关节炎是常见的慢性自身免疫性关节病。类风湿关节炎的病因复杂，直到今天还不能完全治愈，今后的发展趋势是必须结合类风湿关节炎患者的不同病因进行个体化治疗。
然而人的免疫系统是复杂的，现有的基于还原论的统计方法并不能发现所有的致病风险因素及因素间的复杂交互关系，建立基于复杂网络的类风湿关节炎疾病网络模型对研究病因和治疗方法具有重要的意义。
在本综述中，我们提出了类风湿关节炎治疗和管理中的五个网络平衡调节策略。使用该方法对一例类风湿关节炎患者进行了一年紧密随访，效果良好。本文认为，类风湿关节炎在一定程度上是自限性的，使用五个平衡调节策略进行良好管理将有积极的意义，其中神经内分泌系统和免疫系统之间的平衡是最重要的，白天分泌旺盛的糖皮质激素对控制炎症有重要作用，夜间慢波睡眠中产生的生长激素对消除炎症有重要作用。五个平衡对其他病因引起的关节炎也同样重要。
类风湿关节炎（RA）是一种以慢性滑膜炎症为特征的Ⅲ型超敏反应型自身免疫性疾病，RA的流行病学表明RA的发生与胸腺的退化有关，RA往往在胸腺退化后的15年左右出现。遗传和环境因素在RA疾病的发生和进展中发挥作用，其中应激导致的慢性炎症是重要的致病因素，应激包含身体应激和心理应激，导致应激的各种风险因素对RA的治疗和恢复也有重要的影响。短期应激可刺激分泌糖皮质激素和生长激素等对身体有益，持续长期应激导致体内细胞损伤、产生肽酰基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）、精氨酸的瓜氨酸化，并可能产生抗热休克蛋白抗体、抗瓜氨酸化蛋白抗体和类风湿因子等（图1）。
自身免疫疾病是免疫系统不平衡的局部表达，治疗RA等自身免疫疾病应调节患者的心理和身体平衡，而不是仅仅针对疾病本身。本综述的主要目的是：RA是一种复杂的自身免疫疾病，使用五个网络平衡调节策略可以帮助医师使他们的大多数患者达到低疾病活动或缓解状态，确保更好的临床疗效，并促进更好的工作效率，降低心血管疾病的等各类并发症风险。
二、类风湿关节炎治疗和管理中的五个网络平衡
目前RA是一个慢性的、无法治愈的疾病。人的免疫系统是复杂的，现有的基于还原论的统计方法并不能发现所有的致病风险因素及因素之间的复杂交互关系，基于复杂网络的类风湿关节炎疾病网络模型对研究病因和治疗方法具有重要的意义。
在本文中，我们查阅了大量文献并结合复杂网络理论提出了类风湿关节炎管理中的五个网络平衡调节策略。五个平衡调节策略在RA的治疗和管理中具有积极的意义(图1)。
图1类风湿关节炎治疗和管理中的五个网络平衡
2.1关于神经和免疫平衡
类风湿关节炎多见于女性，性激素（雌激素和孕激素）对免疫的调节作用被认为在发病机制中起了很大作用，性激素对妊娠期间的RA也有很大影响。
RA由于多种因素的影响，可诱发或加重，其中心理因素在其发展、加重和复发方面起很大作用。心理因素包括紧张、焦虑、恐惧、愤怒、抑郁、焦虑、悲伤等负面情绪，如家庭纠纷,家庭成员的去世、工作变化、即将到来的考试及睡眠障碍等。
在类风湿关节炎治疗中，抗炎药物常被用来控制炎症。糖皮质激素是这些药物中强大的一种。
因此，神经内分泌的功能失调在RA发病过程中是一个重要的因素。神经内分泌激素引发的应激会导致免疫下调,异常细胞因子产生从而导致疾病活动程度的增加。神经内分泌免疫网络中的各种递质因子包括肾上腺素、去甲肾上腺素、 乙酰胆碱、5-羟色胺、P物质、血管活性肠肽、、 胰岛素、 细胞因子和生长因子。应激诱导导致细胞因子的平衡失调并可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统。
总之，神经内分泌免疫网络是一个整体，心理因素通过神经内分泌及免疫功能失调可导致RA发病、复发或加重。相反，积极的心理调节可以预防或缓解类风湿关节炎.
2.2关于促炎和抗炎因子的平衡
细胞因子参与了许多重要的生物过程，如细胞生长、增殖、分化、炎症、组织修复和免疫反应的调节。众所周知他们在RA的发病机制中起重要作用，可导致炎症和关节破坏。促炎和抗炎细胞因子的不平衡导致多系统的并发症。
关节滑膜室的炎症环境是由一个复杂的细胞因子和趋化因子网络调节的。B细胞、T细胞和过度产生的各种促炎细胞因子和抗炎细胞因子调节了类风湿关节炎的病理生理学。临床干预措施清楚地表明，肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等与RA密切相关。细胞因子和趋化因子通过激活内皮细胞和吸引免疫细胞积聚在滑膜室而诱导或加重了炎症反应。
尽管免疫系统的细胞因子网络调节是复杂的，许多细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-17已经过测试作为治疗目标在RA和其他炎症性疾病中取得了显著的成功，而其他细胞因子则呈现低效应或没有效果。
总之，调控细胞因子网络恢复平衡状态，增加免疫系统的调控能力对RA是重要的。
2.3关于Th17和Treg细胞的平衡
最近，RA被描述为一种T细胞特别是辅助性T细胞17（Th17细胞）介导的自身免疫性疾病。调节性T细胞（Treg）的保护作用及Th17细胞的促炎作用（通过分泌IL-17）在RA的发病机制中已阐明和强调。在活动性RA患者中，发现Th17增高和Treg降低。Th17细胞和Treg细胞的平衡（Th17/Treg平衡）对RA预后的作用很大。Th
cells are a type of T cell that play an important role in the immune system,
particularly in the adaptive immune system. They help the activity of other
immune cells by releasing T cell cytokines. These cells help suppress or
regulate immune responses. Th17 cells play an important role in maintaining
mucosal barriers and contributing to pathogen clearance at mucosal surfaces. In
the case of autoimmune disorders, Th17 cell over activation can cause an
inappropriate amount of inflammation. Treg cells are considered to have a
protective role against bacterial and fungal infections and also in suppression
of autoimmune response. They express forkhead box P3 (FoxP3), CD4, CD25 and
produce TGF-β and IL-10. Treg cells do not promote immune function, but act to
decrease it instead. Treg cells actively suppress activation of the immune
system and prevent pathological self-reactivity. The critical role Treg cells
play within the immune system is evidenced by the severe autoimmune syndrome
(IPEX syndrome) that results from a genetic deficiency in Treg cells. Despite
their low numbers during an infection, Treg cells are believed to play an
important role in the self-limitation of the immune system, they have been
shown to prevent the development of various autoimmune diseases.
Th细胞是一种T细胞，在免疫系统中起着重要的作用，特别是在适应性免疫中。他们通过释放T细胞因子来帮助活化其他免疫细胞。这些细胞有助于抑制或调节免疫反应。Th17细胞在维持粘膜屏障、粘膜表面的病原体的清除中起着重要作用。在自身免疫性疾病的情况下，Th17细胞过度激活可导致不适当的炎症。Treg细胞被认为具有抗细菌和抗真菌感染作用，也在自身免疫反应中起抑制作用。Treg细胞不促进免疫功能，而是起降低作用。Treg细胞积极抑制免疫系统的激活，防止病理性自身反应。Treg细胞的遗传缺陷导致的重症（IPEX综合征）说明了Treg细胞具有关键作用。尽管感染时他们的数量很低，Treg细胞被认为在免疫系统的自限性中起着重要的作用，它们已被证明具有预防各种自身免疫性疾病发展的作用。
1989年斯特拉坎提出的“卫生假说”理论：随着卫生水平的提高，减少暴露于常见病原菌如蠕虫将增加过敏和自身免疫的发生。The parasites related toprotective effects of the aggressiveness of the disease in patients with RA,already described in the literature, are Schistosoma mansoni, Schistosomajaponicum, Ascaris suum, Heligmosomoides polygyrus bakeriand Hymenolepsisdiminuta, Leishmania and Malaria. Such pathogens inhibit the secretion ofTh1/Th17 cytokines, induce the appearance of tolerant dendritic cells andpromote the proliferation of Treg cells.30,31 Treg cells activity also has beenreported to increase in such as retroviral infections (the most well-known ofwhich is HIV), mycobacterial infections (like tuberculosis).
对类风湿关节炎疾病发展有保护作用的寄生虫，在文献中已经描述的，有曼氏血吸虫、多形螺旋线虫绦虫等。这种病原菌抑制Th1/Th17细胞因子的分泌，诱导耐受性树突状细胞的出现和促进Treg细胞的增殖，同时Treg细胞的增加也已报道存在如逆转录病毒感染的（最著名的是HIV），分枝杆菌感染（如结核）等感染的疾病中。
In
conclusion, intestinal immunity is a part of systemic immunity. In child,
developing immune system must receive stimuli (from infectious agents,
symbiotic bacteria, or parasites) to adequately develop Treg cells. In adult,
eating food include probiotics would be useful (figure 3).总之，肠道免疫是系统免疫的一部分。在孩童时代，免疫系统成熟必须接受各种病原体、共生菌或寄生虫的刺激以充分开发Treg细胞。在成人时代，吃的食物如包括益生菌将是有益的
2.4关于锻炼和休息的平衡
RA是免疫复合物沉淀引起的一种自身免疫性疾病。充分休息将有助于类风湿关节炎的恢复，但长时间的休息反而会加重复合物的沉淀。
Theavailable data suggest that physical activity (PA) is beneficial and should beencouraged in patients with RA .32 Moderate exercise training is associatedwith improvement of expression of CD28 on Th cells and Th1/Th2 balances.Exercise also improves metabolism and helps to clear the immune complex.Therefore, exercise training could be helpful for a decrease in the risk ofinfections and in the progression of RA.
现有的数据表明，体力活动（PA）是有益的，应该鼓励RA开展PA。适度的运动训练可改进Th细胞的CD28表达及Th1/Th2平衡。运动也能改善新陈代谢，有助于增强清除免疫复合物的能力。因此，运动训练有助于减少感染的风险、及类风湿关节炎的进展。
运动PA may diminish disease activity, improve bone mineral density,slow radio-graphic disease progression at the small joints, and slow thedevelopment of atherosclerosis. Engaging in PA also enhances self-esteem anddecreases both fatigue and pain perception.33 Regular exercise is recommendedas both safe and useful to maintain muscles strength and overall physicalfunction. PA is also beneficial for persons with RA complaining of fatigue.34
可能会减少疾病的活动度、提高骨密度、减缓小关节的放射性疾病进展、减缓动脉粥样硬化的发展。从事PA也增强了自尊、减少疲劳和疼痛。定期锻炼对保持肌肉强度和整体身体功能有用。PA也有利于有疲劳感的RA病人。
But, overexercise would be harmful. In RA, fatigue is reported in over 80% of RApatients. Fatigue is severer for patients with moderate to severe diseaseactivity, compared with those with low disease activity. Then fatigue couldinduce sleep disorder. It is reported only 18.5% of RA patients had sleep ofgood quality.
但是，过度运动是有害的。在RA，疲劳在超过80%的类风湿关节炎患者中都有报告。疲劳与中度至严重疾病的患者比那些低疾病活动度患者有更大相关性。疲劳会导致睡眠障碍。据报道，只有18.5%的类风湿关节炎患者有良好的睡眠质量。
In RAcomplex feedback loops involving cytokines, such as IL-1 and TNF-α produced inresponse to inflammatory, appear to play a role in the regulation of non-rapideye movement (REM) sleep. Thus the inflammatory may result in changes to thesleep cycle, including an increase in slow-wave sleep relative to REM sleep.Most of RA patients do not have a good sleep quality. Several studies havefound sleep fragmentation, low sleep efficiency, frequent awakenings and poorsleep quality in this group of patients.35 Sleep is often considered a state ofthe brain that improves immune function. Sleep disorders could be detrimentalto the metabolism and immune regulatory functions of the human body.5,36,37
在RA中炎症因子对非快速眼动（REM）睡眠有调节作用，炎症可能导致睡眠周期的变化。大多数的类风湿关节炎患者没有良好的睡眠质量。一些研究发现RA病人常出现睡眠碎片、睡眠效率低、频繁的觉醒、睡眠质量差，而睡眠常被认为是大脑提高免疫功能的状态。睡眠障碍可能会损害人体的代谢和免疫调节功能。而高质量的深度睡眠能够促进生长激素的产生，影响胸腺的活性，从而调节免疫恢复到平衡状态。
Inconclusion, the clearance of immune complexes is limited by the total amount ofphagocytes and the capacity of metabolism. Research has shown that highintensity training programs and aerobic exercise can improve PA in RA, while PAdecreases chronic inflammation and reduces pain, all without adverselyaffecting disease activity. But, exercise intensity would be increasedgradually
总之，免疫复合物的清除由于受吞噬细胞的总量和代谢能力限制。研究表明，高强度的训练计划和有氧运动可以提高类风湿关节炎的患者的活动能力，锻炼活动可以减少慢性炎症，并减少疼痛。但是，运动强度应循序渐进逐渐增加。
2.5关于全身免疫和局部关节炎症的平衡
RA是全身性炎症性疾病，是人体免疫全身不平衡的局部关节中的表达。一旦发现异常的免疫反应已经建立（这可能在任何症状出现之前的几年前），来源于B淋巴细胞产生大量的RF和ACPA。一旦炎症反应建立，滑膜增厚，软骨和骨骼开始瓦解，关节破坏开始出现。
Typicallyin RA progression, the process of disease attack is often from small joints tolarge joints. Small joints of the hands and feet are most commonly involved(proximal interphalangeal joints, and metacarpophalangeal ormetatarsophalangeal), followed by wrists and ankles, elbows, knees andshoulders, but almost any joint can be affected.
通常在RA的进展过程中，往往是从小关节到大关节。手和脚的小关节最常受累（近端指间关节,掌指关节或跖趾），其次是手腕和脚踝、手肘、膝盖和肩膀，但几乎所有的关节都能受到影响。响 。
It isreported that 36 of 256 RA patients (14.1%) had self-limiting arthritis.38Within the process of improvement, the size of the antigen complex becomessmaller by complement activation and lysis. The recovery process is often fromlarge to small joints.2,38,39
据报道， 一份RA患者研究报告中256例其中14.1%有自限性。在病情恢复的过程中，恢复过程通常是从大关节到小关节。
Inrecovery process, massage and exercise can induce the decomposition anddiffusion of the immune complex, antigen increased would cause the secondaryimmunity.
qi期间期间期间应注意按摩和运动可以诱导免疫复合物的分解和扩散，而抗原增加可能会引起二次免疫。
Meanwhile,we must pay attention to the same shape trauma which can cause secondaryresponse to the whole body just like Koebner response or the isomorphicresponse which were found in Psoriasis, Juvenile idiopathic arthritis, vascularinflammatory. The same reaction (Koebner phenomenon) is a skin disease inpatients with normal skin of isomorphic pathologic lesions that occur aftertrauma. Disease of the same reaction is a clinical feature of psoriasis, butcan also be found in psoriatic arthritis.
同时，我们必须注意关节部位的创伤可引起二次反应，如在银屑病、 幼年特发性关节炎、血管炎症中出现的Koebner反应或同形反应。同形反应（Koebner现象）是一种皮肤病患者中正常皮肤在创伤后出现病变皮肤同样的症状现象。
Inconclusion, within the improvement of RA, we must pay attention to over-massageand over-exercise which can cause the secondary immunity. In addition, we mustpay attention to local trauma which can cause Koebner response or theisomorphic response.
总之，在改善类风湿关节炎的过程中，我们必须不要注意过度按摩和过度运动，这会引起二次免疫反应。此外，我们还必须注意局部外伤引起的Koebner反应或同形反应。
三、讨论
在中国RA是常见的风湿性疾病。我们密切追踪了RA病人W女士三年,她住在中国江苏省。2013年时她45岁，在2013年7月由于W的孩子高考压力，吴的手和脚出现疼痛。两年后缓慢恢复，没有使用任何药物。
2015年5月，由于她的新工作压力，经历一个三个月的疲劳、紧张和失眠的历史，然后她的手和脚再次疼痛，其次是手腕和脚踝、肘、膝盖和肩。
2015年10月，她因难以忍受的疼痛去医院检查，实验分析提供了以下检测结果：
类风湿因子(RF)为281 U/ml，抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPAs)为369.8 U/ml，红细胞沉降率（ESR）为69 mm/h，C反应蛋白为95.24毫克/升。
按照由美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿联盟（EULAR）制定的分类标准，W的疾病总得分是10最高分。
诊断后，我们使用了五个网络平衡调节策略对其紧密跟踪一年。2016年1月，她开始使用以下药物：双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊（COX-2抑制剂），每天下午19时服100毫克，该药药效高峰期为第3小时，半衰期为7小时。
用药后，她早上的晨僵显着减轻。但治疗效果随工作的紧张疲劳程度而受到影响。随后，她于2016年4月停止工作。诊断的12个月后，她达到缓解状态，疼痛减少到小手指关节，并能每天可以坚持适度的体育锻炼。
结合文献综述和W女士的经验教训，我们提出下列有意义的自我管理策略:
3.1.关于神经和免疫平衡
保持良好的情绪
必要时停止工作
更多高质量的深度睡眠
不轻易服用安眠药
适度晒太阳
3.2.关于促炎和抗炎因子的平衡
预防感染
不要生活在污染的环境中
吃有营养的食物
保持身体温暖
3.3.关于Th17和Treg细胞的平衡
吃有营养的食物
吃易消化的食物
吃含益生菌的食物
不吃过敏的食物
不吃油腻的食物
不滥用抗生素
3.4.关于锻炼和休息的平衡
休息时多平躺
在高疾病活动状态或中度疾病活动状态，要更多的休息。但也要每天注意活动关节
在低疾病活动或缓解状态下，可循序渐进的增加关节锻炼量
在缓解状态下做更多有氧运动
3.5.关于全身免疫和局部关节炎症的平衡
保护关节免受外伤
在高疾病活动状态或中度疾病活动状态下不要按摩
在低疾病活动或缓解状态下可轻度按摩
在高疾病活动状态或中度疾病活动状态下不要洗澡
高病活动状态或中度疾病活动状态短时洗澡
喝足量的水
睡眠时多翻身
睡偏硬的床
四、结论
类风湿关节炎是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，可引起软骨、骨的损伤和残疾。早期诊断和良好的治疗和管理是RA治疗成功的关键。
我们已经使用了五个网络平衡调节策略来紧密随访一位类风湿关节炎患者，其中神经内分泌系统和免疫系统之间的平衡是最重要的，使用这种策略可以帮助医师在他们的大多数患者中达到低疾病活动或缓解状态。五个平衡策略对其他原因的关节炎也很重要，如银屑病关节炎、反应性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎。
类风湿关节炎在一定程度上有自限性，但病程会可能留下不同程度的关节变形和其他后遗症。因此，有必要在类风湿关节炎的早期管理中使用这一策略。白天糖皮质激素对控制炎症有重要作用，在夜间的慢波睡眠中产生的生长激素对消除炎症有重要作用。
建立基于复杂网络的类风湿关节炎的疾病网络模型对疾病的病因分析和治疗有重要作用，但目前复杂网络的理论研究还不能完全阐明复杂系统的结构与功能之间的对应关系。通过大量的文献研究，我们发现了类风湿关节炎疾病复杂网络的五个子网络。下一步希望有更多的研究者参与“网络医学”的研究，以期积累更多的案例，不断地完善类风湿关节炎网络模型的重要致病参数，并仔细分析各种风险参数之间的复杂交互关系。只有以更多案例为基础的疾病模型丰富完善了，结合类风湿关节炎患者不同病因的个性化治疗才有可能实现。
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