抑郁症 (Depression) 是一种常见的精神疾病，特征是出现情感性、认知性、精神运动性或植物神经紊乱等症状，这些症状会干扰工作、学习、处理人际关系和享受愉快的活动的能力。重度抑郁症已经成为一大致残诱因，具有高水平的发病率和死亡率。
很多人认为抑郁症是负面情绪导致的，只要放轻松，想开一点就好了，其实不然，抑郁症有许多促成因素。抑郁症的病因涉及几种神经递质系统或代谢系统，目前大部分抗抑郁药的作用机理都支持了单胺能系统假说。另外，靶向其他神经传递系统 (例如谷氨酸能系统) 的新化合物也成为抗抑郁药研究的重点。
单胺能系统假说
单胺能系统假说认为，抑郁症的潜在病理生理基础是中枢神经系统中 5-羟色胺 (5-HT)、去甲肾上腺素和/或多巴胺水平的降低。该假说发展的主要依据有二: 1) 利血平 () 对 5-羟色胺和儿茶酚胺的影响；2) 抗抑郁药的作用机理，如第一代基于单胺氧化酶 (MAO) 抑制剂和三环抗抑郁药 (TCA)，它们分别通过削弱MAO活性或神经递质转运蛋白来增强突触间隙的单胺水平，但这也带来了严重的副作用。
图 1. 单胺能神经传递[1]
因此，需要开发特异性和安全性更高的抗抑郁药，第二代/非典型抗抑郁药包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI)，例如氟西汀(Fluoxetine)、氟伏沙明(Fluvoxamine) 等；选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (NERI)，如地昔帕明(Desipramine)；5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，如度洛西汀(Duloxetine) 等；以及多靶点抗抑郁药如伏硫西汀 (Vortioxetine)。在开发治疗重度抑郁症的多种抗抑郁药中，SSRI 被认为是一线的治疗方法。
同时，研究人员还提出了其他非典型作用机理但与单胺活性有关的化合物，例如安非他酮(Bupropion)、米氮平(Mirtazapine) 、阿戈美拉汀(Agomelatine)。安非他酮属于第二代抗抑郁药，作用机理与大多数抗抑郁药不同，它是多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。米氮平是一种去甲肾上腺素能和特异性 5-羟色胺能抗抑郁药 (NaSSA)，可增强去甲肾上腺素和 5-HT1A介导的 5-羟色胺能的传递 (Serotonergic transmission)。阿戈美拉汀通过拮抗 5-HT2C受体来改变 5-羟色胺神经传递，并通过激活 MT1 和 MT2 褪黑素受体来促进褪黑激素的作用，因此阿戈美拉汀可改善抑郁症患者常见的睡眠障碍，但会引起肝损害。
图 2. 部分抗抑郁药物的作用机制[3]
尽管上述药物都能使单胺神经递质浓度立即增加，但仍有许多患者对这些药物无反应。因此，抑郁症的发病机制可能还涉及到更多的神经生物学系统。另外，也需要寻找新型的，基于非单胺能的抗抑郁症受体靶标。
谷氨酸能系统
谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，由谷氨酰胺酶通过谷氨酰胺在神经元中合成。谷氨酸可通过代谢型 (mGluR1-8) 和离子型谷氨酸受体 (NMDA、AMPA 和 Kainate 受体) 起作用。多项研究表明谷氨酸能系统参与了重度抑郁症的病理生理机制。
图 3. 谷氨酸能系统和潜在的药物靶标[4]
尽管目前尚未完全阐明谷氨酸能系统的作用，但基于谷氨酸能药物如美金刚胺 (Memantine)、AZD6765、Traxoprodil、GLYX-13等，都具有抗抑郁作用，其中包括典型的药物 Ketamine (***)，是一种非竞争性 NMDA 拮抗剂，具有快速稳定的抗抑郁作用。
研究还表明***的抗抑郁作用与其激活 AMPA 受体有关。Akinfiresoye L 等人的一项研究支持了这一观点，***的抗抑郁作用需要以 AMPA 受体依赖的方式激活 mTOR 途径。此外还发现包括 NMDA 和 mGluR 拮抗剂在内的许多抗抑郁药都需要通过 AMPA 受体信号传导才能发挥抗抑郁作用，如 Fluoxetine、Reboxetine 以及 mGluR 激动剂 LY341495。这表明AMPA 受体在抑郁症中也起着重要作用。
图 4. ***可能的作用机制[5]
其他靶点
研究发现一些其他的分子靶点也为开发有效和相对安全的抗抑郁药物提供了可能，如靶向 GABA 受体、CRF1 受体、δ-阿片受体、一些炎症相关分子靶点以及 PDE4 等。
γ-氨基丁酸 (GABA) 作为一种抑制性神经递质，参与调节去甲肾上腺素能、多巴胺能和 5-羟色胺能神经元的活动。目前，大多数临床前抗抑郁药开发研究都集中在 GABAB受体上。如 GABAB拮抗剂CGP52432 在急性、亚慢性和慢性治疗后的强迫游泳实验中显示出抗抑郁样活性。
促肾上腺皮质激素的释放因子 (CRF) 有助于调节下丘脑-垂体轴 (HPA) 引发的肾上腺应激反应。CRF 受体有两种亚型: CRF1 和 CRF2。CRF1 受体在中枢神经系统中高度表达，主要介导应激反应。CRF1 受体拮抗剂通过降低脑 CRF 活性发挥抗抑郁作用，如 R121919。此外，一些动物研究表明，阿片受体可以调节抑郁行为，如一些 δ 阿片受体激动剂，如 UFP-512、ADL5839 和 AZD2327 在嗅球切除术和其他行为模型中产生显著的抗抑郁样作用。
另外，抑郁症患者常伴有高水平的糖皮质激素 (GC)。高浓度 GC 导致糖皮质激素受体 (GRs) 的数量减少和功能减弱，由于 GRs 介导糖皮质激素的负反馈抑制，因而发生 HPA 轴的失调。因此，GR 拮抗剂不仅可以抑制糖皮质激素水平的升高，而且长期治疗还可以增加 GRs，恢复 HPA 轴负反馈调节敏感性。
总结：
目前受抑郁症困扰的人数逐年上升，开发抗抑郁药的需求和压力也日渐增长。尽管基于单胺能系统的抗抑郁药物是目前治疗重度抑郁症最成功的药物，但仍然对一部分患者没有效果。因此，抗抑郁症研究也需要转向以非单胺能分子为靶点的化合物。相信随着新靶点的出现，有望开发出更有效、快速的抗抑郁药！
MCE的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务
参考文献
1.Pereira VS, et al. A brief history of antidepressant drug development: from tricyclics to beyond ketamine. Acta Neuropsychiatr. 2018; 30(6):
307-322.
2. Catena-Dell'Osso M, et al. Glutamate system as target for development of novel antidepressants. CNS Spectr. 2013; 18(4):188-198.
3. Perez-Caballero L, et al, Monoaminergic system and depression. Cell Tissue Res. 2019; 377(1): 107-113.
4.Hillhouse TM, et al. A brief history of the development of antidepressant drugs: from monoamines to glutamate. Exp Clin Psychopharmacol. 2015; 23(1): 1-21.
5. Wang Q, et al. Advances in novel molecular targets for antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021; 104: 110041.
6. Anttila SA, et al. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine. CNS Drug Rev. 2001; 7(3): 249-264. doi:10.1111/j.1527-3458.2001.tb00198.x
7. Maletic V, et al. Neurobiology of depression: an integrated view of key findings. Int J Clin Pract. 2007; 61(12): 2030-2040.
8.Freudenberg F, et al. The role of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors in depression: central mediators of pathophysiology and antidepressant activity? Neurosci Biobehav Rev. 2015; 52: 193-206.
9.Akinfiresoye L, et al. Antidepressant effects of AMPA and ketamine combination: role of hippocampal BDNF, synapsin, and mTOR.
Psychopharmacology (Berl). 2013; 230(2): 291-298.
10. Kalueff AV, et al. Role of GABA in anxiety and depression. Depress Anxiety. 2007; 24(7): 495-517.
11.Pariante CM, et al. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry. 2001;49(5): 391-404
网友评论