Novel formulation of c-di-GMP with cytidinyl/cationic lipid reverses T cell exhaustion and activates stronger anti-tumor immunity 具有胞苷基/阳离子脂质的新型c-di-GMP制剂逆转T细胞耗竭并激活更强的抗肿瘤免疫
理由：环状二核苷酸（cDNs）是一类很有前途的免疫治疗剂，靶向干扰素基因刺激因子（STING）。然而，酶的不稳定性和跨膜屏障限制了cDNs的广泛临床应用。因此，开发并优化了一种新的递送系统，该系统由中性胞苷基脂质DNCA和阳离子脂质CLD（Mix）组成，该脂质通过氢键、π堆积和静电相互作用与cDNs相互作用，以克服上述问题。方法：以RAW Lucia ISG细胞为材料，探讨包埋cDNs的最佳混合物组成。对所得纳米粒子的物理化学性质进行了表征。为了在体外和体内验证cDNs/Mix的抗肿瘤免疫力，分别在癌症细胞和肿瘤模型中评估了免疫原性细胞死亡（ICD）相关标志物和肿瘤抑制效果。通过流式细胞仪分析和体内耗竭，探讨了cdG/Mix发挥抗肿瘤作用的机制。结果：基于我们开发和优化的递送系统，中性胞苷酰脂质DNCA/阳离子脂质CLD（Mix），cdG（体外500nM，体内1-10μg）/Mix不仅更有效地刺激IFNβ和相关细胞因子（包括CXCL9和CXCL10）的产生，促进ICD，导致NK和CD8+T细胞活化，抑制EO771和B16F10模型中的肿瘤生长并提高其存活率（~43%），而且还明显逆转了肿瘤中的T细胞耗竭（Tex），同时下调了作为Tex关键调节因子的Tox和Nr4a的mRNA表达。癌症细胞，并在肿瘤负荷小鼠中系统逆转Tex，这将是癌症免疫疗法的一种有前途的替代策略。
其中体内RNA转染是通过Entranster invivo –RNA来实现。
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