文章题目：Association of plasma biomarkers, p-tau181, glial fibrillary acidic protein, and neurofilament light, with intermediate and long-term clinical Alzheimer's disease risk: Results from a prospective cohort followed over 17 years
发表时间：2022年3月
发表期刊：Alzheimers Dement（IF=21）
原文链接：
https://doi.org/10.1002/alz.12614
关键词：阿尔茨海默病、血液生物标志物、Simoa
研究方法：Simoa
发表单位：德国海德堡大学临床流行病学和老龄化研究部
阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一种起病隐匿的神经退行性疾病，我国现阶段有AD患者约500万，65岁以上老年人群中每5人里就有1人有轻度认知障碍。由于AD的病程不可逆，且迄今尚无有效的治疗药物和手段，因此通过血液生物标志物检测来进行AD早期筛查和诊断极为重要。Simoa（Single Molecular Array）技术是基于单分子免疫阵列技术开发的超灵敏蛋白质检测及研究平台，其灵敏度比传统ELISA技术高出约1000倍，主要应用于神经性疾病、肿瘤、炎症、传染性疾病和心血管疾病等领域，该技术在AD研究中的表现尤为亮眼。
本期推送为大家带来一项为期17年的前瞻性社区队列研究，该研究通过Simoa技术检测血浆生物标志物水平，评估了p-tau181、GFAP、NfL与临床AD发病风险之间的相关性。
文章摘要
· 研究目的
探究血浆p-tau181、GFAP和NfL基线水平与社区队列研究中临床AD发病风险之间的关联。其次，通过与血管性痴呆(VD)和混合性痴呆(MD)发病率的比较来评估疾病的特异性，同时探讨基线水平心血管健康和APOE基因型对血浆生物标志物和痴呆风险之间关系的影响。
· 研究方法
本研究在社区队列中，通过Simoa对768名参与者（年龄50-75岁）进行了为期17年的随访，确定血浆测定的p-tau181、GFAP和NfL水平与AD、血管性痴呆和混合性痴呆发病率的关系。
· 研究结论
①GFAP在诊断前9-17年与AD临床发病率有关。②而p-tau181与NfL仅与诊断后9年内的AD发病率相关。③致命性心血管疾病（CVD）的10年风险和p-tau181/NfL之间存在显著的相关性。④GFAP可能是在p-tau181和NfL之前增加的一个非常早期的AD生物标志物，在评估临床AD风险时需要考虑心血管健康的影响。
研究结果
1. GFAP可能是AD的一个关键早期生物标志物
经Simoa检测发现，p-tau181与0-9年和0-17年之间的AD临床诊断风险率增加相关，但与9-17年之间无关。相反，基线GFAP水平与9-17年内的AD临床诊断风险率增加相关（表1）。
表1 AD临床诊断的风险发生率(0-9岁、9-17岁、0-17岁)
在长达17的年随访后，通过p-tau181、GFAP、NfL和所有预测因子的AUC值测量的疾病预测准确度分别为0.610、0.729、0.676和0.735（图1）。
图1 基于基线生物标记物水平的17年内AD临床诊断的ROC曲线和对比
生物标志物水平与AD之间的剂量-反应关系如图2所示。高于中位数的生物标志物水平增加与AD风险增加显著相关。
图2 17年内基线检查时血浆生物标志物水平与AD临床诊断之间的剂量-反应关系（[A]p-tau181，[B]GFAP，[C]NfL）
2.在评估临床AD风险时需要考虑心血管健康
p-tau181（p=0.04）和NfL（p<0.01）水平与致命性CVD的10年风险之间存在显著的相互作用（图3）。图3显示了p-tau181、GFAP和NfL水平与AD诊断（0-17年）之间的剂量-反应关系（根据致命CVD风险）。
图3 p-tau181、GFAP和NfL基线水平之间的剂量-反应关系，以及10年致命CVD风险下的AD诊断
总 结
在这项随访长达17年的前瞻性纵向队列研究中，研究人员通过Simoa检测发现，在诊断前10多年（9-17年），GFAP水平升高与临床AD发病风险增加相关，而p-tau181和NfL水平升高仅与诊断后9年内临床AD发病风险相关。血浆生物标志物水平与致命性心血管疾病10年风险之间的显著相互作用表明，在评估临床AD风险时需要考虑心血管健康的影响。
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