hsa04370:VEGF signaling pathway

VEGF signaling pathway [VEGF信号通路]

第一个层面
1.VEGF：血管内皮生长因子，VEGF是一种分子量大小为40-45kDa的促血管生成因子家族，英文全称Vascular Endothelial Growth Factors。VEGF在1983年被发现的，1989年VEGF蛋白首次被分离，且其在血管生成过程中的作用机制也被发现。又称血管通透因子（vascular permeability factor，VPF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。
2.VEGF家族基因：血管内皮生长因子是一个家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PGF）。通常VEGF即VEGF-A。VEGF-A可促进新生血管形成和使血管通透性增加，VEGF-B在非新生血管形成的肿瘤中起作用，VEGF-C和VEGF-D在癌组织的新生血管和新生淋巴管的形成过程中起作用，VEGF-E也是一种潜在的新生血管形成因子，PGF促进新生血管形成，使血管通透性增加，在实验性脉络膜新生血管中PGF的表达明显增高。
3.受体：与血管内皮生长因子进行特异性结合的高亲和力受体称为血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），主要分为3类VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成；VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。
3.生物学功能
3.1 促进内皮细胞增生VEGF是一种血管内皮细胞的特异性有丝分裂原，在体外可促进血管内皮细胞的生长，在体内可诱导血管增生。尤其是在低氧环境下，VEGF与内皮细胞膜上VEGF受体结合，引起受体的自身磷酸化，从而激活有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK），实现VEGF的有丝分裂原特性，诱导内皮细胞增生。
3.2 促进血管增生在低氧环境下，VEGF通过提高血浆酶原活化因子（PA）和血浆酶原活化因子抑制因子-l（PAI-1）的mRNA表达，来提高血浆酶原活化因子的活性，促进细胞外蛋白水解，进而促进新生毛细血管的形成。
3.3 增加血管通透性VEGF是最强的可增加血管通透性的物质之一，是通过细胞小囊泡器来实现的。其特点是作用迅速、持续时间短。
3.4 改变细胞外基质在低氧环境下，VEGF可以诱导血浆蛋白溶酶原激活物和血浆溶酶原激活物抑制剂-1，以及基质胶原酶、诱导组织因子等在内皮细胞的表达，激发V3因子从内皮细胞中释放出来，从而改变细胞外基质，使其更易于血管生长。

第二个层面
现在有很多证据表明VEGFR-2是内皮细胞中VEGF驱动反应的主要介质，它被认为是生理和病理血管生成中的关键信号转导器。VEGF与VEGFR-2的结合导致一系列不同的信号通路，导致参与介导内皮细胞增殖和迁移并促进其存活和血管通透性的基因上调。例如，VEGF与VEGFR-2 的结合导致受体二聚化，随后PLCgamma;PKC-Raf激酶-MEK-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的细胞内激活和随后 DNA 合成和细胞的起始生长，而磷脂酰肌醇3'-激酶(PI3K)-Akt通路的激活导致内皮细胞存活率增加。 PI3K、FAK 和 p38 MAPK的激活与细胞迁移信号传导有关。