这篇文章1发布在Clinical Cancer Research杂志上，该杂志在最近一年的影响因子: 12.531比上一年增长了 2.42。中科院大类: 医学 1区。中科院小类: 1区 肿瘤学。在这项大型、前瞻性、多中心的非小细胞肺癌队列研究中，作者证明了围手术期ctDNA检测可以有效地检测MRD并识别有高复发风险的患者。作者的发现阐明了围手术期基于ctDNA的MRD检测在非小细胞肺癌患者中的潜在临床效用，并保证进一步的临床试验来验证其在疾病管理中的有效性。
背景知识
NSCLC：非小细胞肺癌
MRD：分子残留病灶
RFS:无复发生存期
LUSC:肺鳞状细胞癌
LUAD: 肺腺癌
NCCN指南推荐II-IIIA期和高风险IB期NSCLC患者在根治手术后接受辅助化疗，但辅助化疗仅使5年总体生存率改善了5%。因此，迫切需要更有效的方法识别有复发高风险的患者和有可能从辅助治疗获益的患者。近年来，已有一些研究报道，基于循环肿瘤DNA（ctDNA）测序可应用MRD检测，可辅助识别术后复发高风险的患者。但目前关于NSCLC患者术后MRD还缺少大样本多中心前瞻性研究数据，验证ctDNA是否可作为NSCLC患者围术期MRD检测和预测NSCLC患者术后复发的标志物。
结果解读
非小细胞肺癌患者特征及围手术期ctDNA状态
从2017年9月到2020年5月，总共426名接受治疗性手术的肺癌患者最初被招募到LUNGCA队列中(Fig.1)。对其中的353例I-III期NSCLC患者的肿瘤和血液标本进行测序分析。最后，在随后的ctDNA分析中，纳入了330名可评估患者(LUNGCA-1)，这些肿瘤组织中至少检测到一种体细胞突变，包括950份血浆样本，分别为术前、术后3天和术后1个月的330份、296份和324份。作者首先总结了这330例患者的人口学特征、肿瘤组织突变和ctDNA检测状况(Fig.2)。确诊时的平均年龄为59岁。在所有患者中，51.2%是女性，84.8%患有肺腺癌，67.0%是I期，39.1%接受辅助治疗。所有患者的随访期从341天到1340天不等，中位数为1068天。到最后一次随访时，70名患者(21.2%)复发，其余260名患者(78.8%)保持无病状态。在肿瘤组织中检测到的体细胞突变主要是点突变，占所有检测到的变异的1867个(90.28%)，而其余181个CNV和20个基因融合只占很小的比例(9.72%)。肿瘤组织中常见的突变驱动基因包括EGFR(64%)、TP53(49%)、RBM10(17%)、CDKN2A(9%)、PIK3CA(9%)、KMT2D(6%)、RB1(6%)、ERBB2(5%)、ALK(5%)和KRAS(5%) (Fig.2)。术前、术后3天和术后1个月检测到ctDNA突变，分别为69/330例(20.9%)、19/296例(6.4%)和19/324例(5.9%) (Fig.2)。不出意料，TP53和EGFR是术前和术后ctDNA分析中最常见的突变基因。
Figure 1.研究设计和患者登记流程图。
Figure2.总结330名可评估的非小细胞肺癌患者的患者特征、肿瘤组织中的体细胞突变和围手术期ctDNA检测状况。(A)肿瘤组织中的体细胞突变数目。
(B)肿瘤组织中候选驱动基因的突变频率。
(C)病人的复发情况。
(D)患者的临床病理特征。
(E)术前、术后3天、术后1个月的ctDNA检测情况。
非小细胞肺癌患者术前ctDNA状态与预后的关系
治疗前ctDNA在不同癌症中的预后价值仍存在争议，因此，作者检查了非小细胞肺癌患者术前ctDNA状态与RFS的关系。作者的数据显示，术前ctDNA阳性的患者中有46.4%(32/69)发生了术后复发，而ctDNA阴性的患者中只有14.6%(38/261)出现了术后复发(Fig.3A)。此外，ctDNA阳性患者术前的RFS明显比ctDNA阴性患者严重(Fig.3B)。在调整了临床病理变量后，术前ctDNA状态仍然是RFS的独立危险因素(Table 1)。
Table 1．非小细胞肺癌患者临床病理变量和围手术期ctdna状态的无复发生存率分析。
作者调查了LUSC手术前ctDNA渗漏增加是否会使为当前队列中出现更差的预后。作者发现术前ctDNA状态是LUAD患者RFS的一个强有力的预后因素。而它与LUSC中的RFS的相关性并不显著。
Figure3．非小细胞肺癌患者围手术期ctDNA检测的预后价值
(A)比较术前ctDNA阴性和ctDNA阳性患者的总复发率。
(B)Kaplan-Meier曲线显示RFS按术前ctDNA状态分层。
术后ctDNA作为MRD检测和复发预测的生物标志物
作者进一步评估了术后基于ctDNA的MRD检测对复发预测的有效性。“MRD阳性”定义为术后3天和(或)1个月可检测到ctDNA的患者，而在术后任何时间点均未检测到ctDNA的患者定义为MRD阴性。总共有329名患者在这两个时间点有血浆可检测，其中26例MRD阳性，303例阴性。在随访期间，MRD阳性患者的总复发率(80.8%，26例患者中有21例)明显高于MRD阴性患者(Fig.3C)。此外，与术前ctDNA状态相比，MRD状态对RFS的预测能力更强(Fig.3D)。根据每个变量对RFS预测的相对贡献，MRD状态是最重要的因素，甚至强于包括TNM分期在内的所有临床病理变量的组合(Fig.3E)。
Figure 3非小细胞肺癌患者围手术期ctDNA检测的预后价值
(C)比较基于ctDNA的MRD阴性患者和MRD阳性患者的总体复发比例。
(D)显示以ctDNA为基础的MRD状态分层的RFS的Kaplan-Meier曲线。
(E)多变量Cox分析中临床病理变量(左)和临床病理变量加上基于ctDNA的MRD(右)的每个参数对RFS预测的相对贡献。
基于ctDNA的MRD与辅助治疗结果的相关性
在标准的临床环境下，基于临床病理因素的高危II-III期NSCLC患者和IB期NSCLC患者通常会在根治性手术后接受辅助治疗，但这只会提高一小部分患者的存活率。在作者的研究中，作者探索了基于ctDNA的MRD检测的可能性，以帮助选择符合条件的NSCLC患者进行辅助治疗。在26名MRD阳性患者中，接受辅助治疗的17名患者中有5名仍然没有复发，而所有9名没有接受辅助治疗的患者都经历了复发(Fig.4A)。Kaplan-Meier估计显示，接受辅助治疗的MRD阳性患者的RFS明显好于未接受辅助治疗的患者(Fig.4B)。相比之下，在MRD阴性人群中，接受辅助治疗的患者的RFS明显短于未接受辅助治疗的患者(Fig.4B)，这可能是由于晚期患者和临床病理风险较高的患者倾向于辅助治疗所致。在调整了其他临床病理变量后，辅助治疗仍然是MRD阳性人群中RFS的独立有利因素。综上所述，尽管这项研究具有非随机性，但这些发现表明辅助治疗可能更适合MRD阳性的非小细胞肺癌患者。
Figure 4.MRD阳性和阴性患者RFS与辅助治疗的关系。
(A)接受辅助治疗的MRD阳性患者与未接受辅助治疗的MRD阳性患者的总体复发比例比较(左)；接受辅助治疗的MRD阴性患者与未接受辅助治疗的MRD阴性患者的总体复发比例的比较(右)。
(B)Kaplan-Meier分析比较接受辅助治疗的MRD阳性患者(深红线)和未接受辅助治疗的MRD阳性患者(浅红线)之间的RFS，以及接受辅助治疗的MRD阴性患者(深蓝线)和未接受辅助治疗的MRD阴性患者的RFS的比较。
文章小结
本文有很多特色：样本量大：总队列一种400多例。随访时间长：中位随访时间1,068天。研究结果验证了术后一月内ctDNA可作为预测复发和MRD检测的标志物，同时ctDNA-MRD状态与辅助治疗结果的相关性：MRD阳性患者，辅助治疗与患者RFS显著相关，辅助治疗可提高患者RFS；MRD阴性患者，辅助治疗与患者RFS无显著相关性。
参考文献：
1. Xia L, Mei J, Kang R, et al. Perioperative ctDNA-based Molecular Residual Disease Detection for Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective Multicenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clin Cancer Res 2021.
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