标题：Cancer cells deploy lipocalin-2 to collect limiting iron in leptomeningeal metastasis

文献概述

脑膜转移（LM）是肿瘤病程中一个极其凶险的症状，会导致病人在数月内死亡。纪念-斯隆癌症研究中心的Adrienne Boire教授团队的研究正是致力于发现脑膜转移瘤的病理机制，并提出相关的治疗策略。这篇发表于since的文献报道了在脑膜转移的特殊微环境中，一类铁转运蛋白LCN2对肿瘤生存的作用机制。
脑膜转移的肿瘤浸润于脑脊液（CSF）中，CSF是一个低氧并且缺乏营养的环境，可以想象，脑膜转移的肿瘤需要具备强大的生存能力，研究脑膜转移瘤的生存哲学是提出相关治疗策略的关键。作者首先对肿瘤病人CSF的细胞进行了sgRNA-seq，发现了肿瘤细胞的存在。进一步的分析发现肿瘤细胞中铁转运相关蛋白的表达量上升。一个具有代表性的是铁转运蛋白LCN2及其受体SLC22A17。

LCN2及其受体表达量上升

作者接着利用小鼠的脑膜转移模型进行实验，LCN2敲除后的小鼠生存时长明显延长，脑转移瘤也出现了缩小。

操作LCN2对小鼠生存及肿瘤生长的改变
是什么因素导致了LCN2表达上升呢？先前的单细胞测序告诉我们CSF中的巨噬细胞中促炎相关转录组表达出现了显著上升。作者猜想是不是炎性因子引起了LCN2的上升。作者通过在癌细胞中加入含有激活巨噬细胞CSF的上清液，构建共培养体系等方式，发现这一环境能够特异性地提高肿瘤细胞的LCN2表达；相反，若是用抗体消耗掉这些炎性因子则不能使LCN2表达上升。
炎性因子促进LCN2表达
在通过基因富集比较肿瘤浸润及正常组织的转录水平差以后，作者发现缺氧环境是一个受LCN2影响较大的通路，前文也提到CSF特殊的低氧环境，作者据此猜测LCN2能够帮助肿瘤细胞克服低氧环境。作者利用一个双荧光素酶的标记系统来探究CSF中的微环境，证实了缺氧环境下，肿瘤细胞仍迅速生长；而敲除LCN2则导致肿瘤细胞出现凋亡。

LCN2如何帮助肿瘤细胞生长呢？我们很自然地想到铁。先前的研究表明，巨噬细胞的激活需要足够量的铁，作者猜测是不是LCN2偷走了巨噬细胞的铁，一方面抑制了巨噬细胞的激活，另一方面保证了自身的生长。转铁蛋白表达后，LCN2敲除对肿瘤生长的抑制作用消失了。而在巨噬细胞中，肿瘤细胞浸润后，其铁水平出现了显著下降，吞噬、ROS产生等功能出现了损伤，提示其抵抗癌细胞的能力下降。作者根据此提出了铁螯合剂策略，取得了良好的效果。

LCN2对巨噬细胞铁水平的影响及治疗策略

后记

这是第一篇写在简书的文献阅读，之前每周的PPT汇报做下来总感觉少了些什么，大概是PPT本身的形式限制了逻辑的连贯性，因此我想通过这种方式加强一下对文献的认识，希望能保持更新吧。
回到这篇文献，这篇文献给我的感觉就是逻辑的跳跃性太强，而关于低氧环境的探讨也显得有些突兀，大概是作者先期已经做了大量的工作，否则怎么能从一个sgRNA-seq瞬间找到LCN2呢，毕竟转铁蛋白那么多。我想文章的观点是这篇since的亮点，从癌细胞的敌人里虎口夺食，这个釜底抽薪的策略是不是可以反过来对付癌细胞呢？
在文章的讨论部分，作者提出了一个很有意思的观点，癌细胞的异质性导致了它能够适应几乎任何环境，而相对而言，巨噬细胞的应变就显得捉襟见肘了。在营养丰富的环境里，铁的过量摄入显然是有害的，这时癌细胞则产生了另一套机制去抵抗铁产生的氧化毒性。从治疗策略上来讲，大概只有速战速决，才是癌症治疗的关键吧。