献礼国庆 | 胆汁酸专题-1

一、导读
胆汁酸，又称为C24类甾醇类，是含有亲水（羟基和羧基）和疏水（烷基）基团的两性分子，具有表面活性功能。胆汁酸（Bile acids, BAs）是肝脏胆固醇代谢的最终产物，在肝脏中产生并通过肝细胞的小管膜作为主要的共轭BA转运到胆管系统中，最终将它们排入小肠。 在这里，肠道微生物群通过酶促修饰塑造BAs的生物活性，产生次级BA。 总共95％的BA在末端小肠中被重新吸收，并且在肠肝循环中每天循环多达六次。 它们有助于脂质，毒性代谢物和异生素的营养吸收和胆汁分泌中。 除了这些众所周知的功能之外，越来越多的证据表明BA可以作为影响肠肝轴的多效信号分子。
下面主要介绍胆汁酸的产生，循环及功能等方面的内容

图一 胆汁酸在肠肝轴中的作用

二、胆汁酸的产生与肠肝循环

• 两种途径，如下图

  
  图二 胆汁酸合成的两种途径

1. 首先生成游离状态的初级胆汁酸：胆酸和鹅去氧胆酸，如果是小鼠的话，还会产生α/β 鼠胆酸，此处只讨论哺乳动物。再以酰胺键与游离的 牛磺酸/甘氨酸 或者 硫酸盐/葡萄糖醛酸结合形成完全离子化的带负电荷的亲水极性分子——结合型胆汁酸（牛磺/甘氨酸胆酸，硫酸盐/葡萄糖醛酸胆酸）
2. 合成的结合型胆汁酸由肝脏毛细胆管膜的胆盐输出泵 bile salt export pump [BESP(ABCB11)]分泌进入胆道系统
   图三 胆汁酸的具体代谢过程

• 胆汁酸进入肠道及其作用

1. 一般人体进食后，十二指肠会释放胆囊收缩素，可刺激胆囊收缩，导致胆汁流入十二指肠
2. 胆汁酸是高效洗涤剂。促进整个小肠中膳食脂质和脂溶性纤维素的溶解、消化和吸收。在十二指肠、空肠和回肠末端保持高浓度的胆汁盐。因为在这些部位发生脂肪的消化和吸收

• 胆酸分解代谢和肝肠循环

1. 在肠道中，结合型胆汁酸在回肠末端和结肠上段肠道细菌的作用下解离成游离型胆汁酸，随之被细菌 7α-脱氢酶转化成次级胆汁酸（胆酸转化为去氧胆酸，鹅去氧胆酸转化为石胆酸）。二者在结肠通过弥散作用重吸收或通过粪便排出体外，因此，在回肠末端结合型胆汁酸和游离型胆汁酸混合存在。
2. 结合型胆汁酸在小肠前端几乎不能被吸收，占绝大多数的T/G-BA（结合型胆汁酸）在回肠中能够被顶膜的顶端钠依赖型胆汁酸转运体[apical sodium dependent bile acid transporter, ASBT] 主动有效的重吸收入肠上皮细胞，并与回肠胆汁酸结合蛋白结合转运至基底膜。在基底膜终末腔面的异源二聚体有机溶质转运蛋白α/β[organic solute transporter, OST]的参与下，重吸收入门静脉随血流回肝脏，经肝细胞窦状隙膜的Na+/牛磺胆酸共转运多肽[Na+/taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP]主动吸收入肝细胞。重吸收的胆汁酸在肝细胞中再与新合成的结合型胆汁酸一起由肝细胞毛细胆管膜的胆盐输出泵分泌进入胆道系统。

三、胆汁酸与受体及其他因子
胆汁酸可以通过G蛋白偶联受体(TGR5)和核受体(FXR)实现对宿主特定的代谢通路以及炎症反应的调控。通过对宿主的免疫功能以及固有的抗菌特性的塑造，从而可以影响肠道菌群的组成。相反，肠道菌群组成的改变会影响与微生物相关的胆汁酸代谢从而进一步影响与BA受体相关的信号。

肠道菌群可以通过多种途径影响胆汁酸谱的组成。换句话说，胆汁酸受到肠道菌群直接的酶修饰。比如：解偶联（在胆酸水解酶的作用下）可以抑制胆汁酸通过顶端钠依赖型胆汁酸转运体在小肠的重吸收功能。说明菌群与胆汁酸之间的作用是双向的

1. FXR (法尼醇受体):近期的研究表明一种胆汁酸核受体(FXR)对肝脏胆汁酸的合成起着重要的作用。回肠肠细胞中FXR的激活会诱导成纤维细胞生长因子19(在人中是FGF19, 在小鼠中是FGF15)的表达，从而通过下调限速酶Cyp7A1来减少经典途径中肝脏胆汁酸的合成。然而有趣的是，研究发现肠道部位的FXR的作用要比肝脏部位的FXR受体对胆汁酸合成的影响要大。除此之外，FXR还是一些通路调节的核心（比如脂质和糖代谢）；可以维护肠道稳态和肠道屏障的完整性，以及肠道免疫功能。因此，FXR在临床上与肝脏相关的疾病关系紧密

   
   图四 FXR受体

2. TGR5 (G蛋白偶联胆汁酸受体): 是另外一种胆汁酸受体。它在很多细胞中都存在。TGR5是一种G蛋白偶联膜受体，主要通过石胆酸和去氧胆酸激活。TGR5被报道在炎症、能量稳态和胰岛素信号传导中发挥作用。

四、总结
随着对胆汁酸的深入研究，发现BA的功能远远不止作为“消化表面活剂”那么简单。胆汁酸可以作为肠 - 肝轴联系的媒介(信号分子)，调节宿主代谢和炎症，从而可以当做各种肝脏疾病的治疗靶标。近期的临床试验将注意力集中在FXR激动剂上，这些激动剂已经在不同的临床试验中证明了其效果。
除了在信号通路中发挥作用，临床前数据强调了微生物BA代谢作为潜在的治疗靶点。通过益生元，益生菌或粪便微生物移植调控微生物群来调节BA组成，从而改善肝脏健康。对于肠 - 肝轴中 BA和宿主 - 微生物之间复杂的相互作用的认识才刚刚起步。未来的研究和临床试验需要对BA在健康和疾病中的作用有更加深刻的理解，以充分利用其有希望的治疗潜力。

五、名词解释

CA: cholic acid (胆酸)
CDCA: chenodeoxycholic acid (鹅去氧胆酸)
Cyp7A1: colesterol 7 α-hydroxylase (胆固醇7α羟化酶)
DCA: deoxcholic acid (脱氧胆酸)
FXR: farnesoid X receptor (法尼醇X受体)
GCA: glycocholic acid (甘氨胆酸)
GCDCA: glycochenodeoxycholic acid (甘氨鹅去氧胆酸)
HCA: hyocholic acid (猪胆酸)
HDCA: hyodeoxycholic acid (猪去氧胆酸)
LCA: lithocholic acid (石胆酸)
MCA: muricholic acid (鼠胆酸)
MDCA: murideoxycholic acid (鼠去氧胆酸)
TCA: taurocholic acid (牛磺胆酸)
TCDCA: taurochenodeoxycholic acid (牛磺鹅去氧胆酸)
TGR5: G protein-coupled bile acid receptor 1 (G蛋白偶联胆汁酸受体1)
T(α/β)MCA: tauro-(alpha/beta)-muricholic acid (牛磺-α/β鼠胆酸)
UDCA: ursodeoxycholic acid (熊去氧胆酸)
BSH: bile salt hydrolase (胆酸水解酶)
FGF15: fibroblast growth factor 15 (成纤维细胞生长因子15)
FGF19: fibroblast growth factor 19 (成纤维细胞生长因子19)

参考：

1. Role of bile acids in the gut-liver axis