自噬因其在细胞器和蛋白质周转、细胞质量控制和新陈代谢中的作用而广为人知。自噬机制也适用于蛋白质运输和非传统的分泌途径。一些具有关键信号功能的因子不能进入常规的分泌途径，但可以通过自噬介导的方式分泌。另外它在实体瘤治疗中发挥什么样的作用呢？本文将全面解析~
本文简介：
这篇文章1发表在期刊: Molecular Cancer，该期刊在最近一年的影响因子为27.401比上一年增加了12.099。增长的幅度很大。Molecular Cancer由BioMed Central出版社发行，就是那个旗下不少杂志被大家吐槽审稿偏慢、收费偏高的BMC。而至于本文有必要提前说明：在哺乳动物细胞中观察到了三种类型的自噬：巨型自噬、微型自噬和伴侣介导的自噬。在这篇综述文章中，作者将重点介绍巨型自噬(以下称为自噬)。
小编整理：
在这里还为大家整理出做自噬相关的诱导剂和抑制剂，希望这些工具药可以帮助大家。
除了选用上述工具药外，一般还需结合遗传学技术对自噬相关基因进行干预：包括反义RNA干扰技术（Knockdown）、突变株筛选、外源基因导入等。
文章解析：
降解性巨细胞自噬的基本分子机制
巨自噬(以下简称自噬)是在细胞质的一段周围形成双膜泡(自噬小体)的过程。一旦自噬小体形成，它们既可以与溶酶体融合形成自溶酶体，也可以将内体起源的细胞器聚集在一起，形成具有单一限制膜的双酶体。内吞作用使物质能够从外部环境转运，如吞噬作用。吞噬作用是大分子或完整微生物的内吞作用。质膜的突起包围细胞外的货物，并将其内化成单膜结构称为吞噬小体，然后将吞噬小体运输到溶酶体进行降解。内吞作用(这里显示的是网状蛋白介导的内吞作用)包括质膜内陷和细胞内小泡的生物发生。这些小泡融合并形成称为早期内小体(EE)。EE货物可以通过回收内小体循环到质膜，通过反转录复合物运输到高尔基体或从高尔基体运输，或者通过多囊泡体(MVB)传送到溶酶体。在巨自噬过程中，形成了双膜结构称为自噬小体，将自噬货物运送到溶酶体或与MVB融合。自噬和内吞途径在某些阶段协同作用，并共享分子机制的许多组成部分（Fig. 1）。
图1 自噬和内吞途径可以在溶酶体中达到顶峰。
自噬小体的形成主要经历了五个阶段--初始阶段、成核阶段、伸长阶段、融合阶段和货物降解阶段。在自噬启动阶段之前，mTORC1被抑制。mTORC1受到细胞和环境压力的抑制，如葡萄糖或氨基酸剥夺、DNA损伤或缺氧。mTORC1由三个核心成分组成：mTOR(高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于PI3K相关激酶家族)、Raptor(与mTOR相关的调节蛋白，负责mTORC1的定位和底物募集)和mLST8。除了这三个核心成分外，mTORC1还含有两个抑制亚基DEPTOR(含DEP结构域的mTOR相互作用蛋白)和PRAS40(40 kDa富含脯氨酸的Akt底物)。细胞能量的降低激活了应激反应代谢调节因子AMPK(AMP激活的蛋白激酶)，AMPK通过激活结节性硬化症复合体(TSC)间接抑制mTORC1，或直接通过蛋白激酶A(PKA)磷酸化RAPTOR来抑制mTORC1。TSC通过将Rheb GTPase从活跃的GTP结合形式转换为非活跃的GDP结合状态来抑制mTORC1。
对于感知营养水平，溶酶体上mTORC1的存在是至关重要的。作为对氨基酸的响应，溶酶体上的mTORC1可以被Rag和Rheb鸟苷三磷酸酶(GTPases)激活，并能触发合成代谢过程。Rag-mTORC1激活的一个关键分子是液泡H+ATPase(V-ATPase)，它将ATP水解(外周V1结构域)与通过溶酶体膜的质子转运体(完整的V0结构域)结合起来，使溶酶体酸化，使其具有降解功能。当溶酶体管腔内氨基酸水平较低时，V-ATPase抑制Rag GTP酶的活性。相反，当氨基酸丰富时，V-ATPase会发生构象变化，导致Rag异源二聚体激活，mTORC1重新聚集到溶酶体中(Fig.2)。当氨基酸和生长因子丰富时，溶酶体通常位于靠近质膜的地方。相反，当它们受到限制时，Rap1-GTP酶会将溶酶体困在核周区域，降低溶酶体的丰度，从而减少可供mTORC1激活的溶酶体表面，从而抑制mTORC1信号转导。MTORC1失活导致转录因子TFEB和TFE3快速移位到细胞核。活性TFEB上调溶酶体基因和自噬关键调节因子的表达，包括与自噬和自溶酶体形成有关的几种蛋白。因此，TFEB有助于自噬和溶酶体的同步化。TFEB还可以介导溶酶体的胞吐和其货物的分泌，包括蛋白水解酶，如组织蛋白酶，从而导致细胞外基质重塑和癌细胞的侵袭。
图2 基于氨基酸的mTORC1激活
自噬机制的早期阶段是ULK1(unc51样自噬激活激酶1)复合体的激活。该复合体由ULK1、FIP200、ATG13和ATG101组成(Fig. 3)。ULK1复合体形成点状结构，通常与内质网有关。内质网为许多膜来源提供局部支持，并启动omegasome(内质网膜富含磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)的亚区)形成隔离膜(通常称为噬菌体)。在omegasome中，ATG9小泡和外壳蛋白复合体II(COPII)小泡被招募来拉长自噬小体。其余脂质双分子层的来源目前尚不清楚。ATG9在营养丰富的条件下通过高尔基体网络和内体系统迁移，并在自噬诱导的情况下与自噬小体短暂结合。ATG9通过循环内小体运输可能是自噬小体发生的基本步骤，因为在循环内小体过程中，ATG9与ATG16L1以VAMP3依赖的方式相遇并融合。
图3 巨自噬途径
自噬一旦激活，ULK1就会磷酸化III型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)复合体I(由Vps34、VPS15、Beclin1、ATG14L和NRBF2组成；Fig.3）VPS34产生PI3P，使自噬相关的PI3P结合蛋白如WIPI和DFCP1得以募集。在某些情况下，例如剪切应力，PI3KC2依赖于α和Vps34独立地生成PI3P。吞噬细胞的扩张需要ATG2A-WIPI4复合物介导ER-吞噬细胞，并让脂质膜从内质网和囊泡到吞噬细胞的转移。自噬小体形成的关键分子事件之一是ATG8家族蛋白被磷脂酰乙醇胺脂化(PE)。哺乳动物表达ATG8蛋白的两个亚家族：LC3亚家族，由LC3A、LC3B、LC3B2和LC3C (这里称为LC3；微管相关蛋白轻链3)和由GABARAP、GABARAPL1和GABARAPL2组成的GABARAP亚家族(这里称为GABARAP)。LC3和GABARAP的脂化反应是由类E1激活酶ATG7、类E2结合酶ATG3催化的膜依赖性过程，并被上一步形成的ATG12-ATG5-ATG16L1系统促进。半胱氨酸蛋白酶ATG4B执行两个LC3/GABARAP处理事件：启动新合成的Pro-LC3/GABARAP以实现脂化(新翻译的LC3B，称为PRO-LC3，在C-末端被半胱氨酸蛋白酶ATG4B切割，得到LC3-I)和在自溶酶体中货物降解后脂化LC3/GABARAP的去调节（Fig.4）。ATG4B被认为是ATG4的主要异构体，因为它对所有底物具有最宽的谱，其次是ATG4A，而ATG4C和ATG4D的活性最低。LC3-I最终与PE分子结合形成膜结合型LC3-II。LC3-II特异性地针对伸长的自噬体，在与溶酶体融合之前一直停留在自噬小体上。自噬体膜的正确关闭需要ESCRT-III组分CHMP2A和VPS34的活性，而LC3亚家族主要介导吞噬体的伸长，GABARAP蛋白可能在自噬小体的最终封闭中起作用。GABARAP亚家族正向调节ULK1的活性和吞噬细胞的形成以响应饥饿刺激。另一方面，LC3亚家族负向调节ULK1。
图4 MAP1LC3B(LC3B)状态的自噬
自噬小体沿微管运输，需要动力蛋白的作用。因此，抑制动力蛋白或微管会导致自噬的抑制。降解的自噬最终以封闭的自噬小体与溶酶体融合而达到顶峰，在溶酶体中货物最终被降解。自噬小体与溶酶体的融合是由自噬小体上的Synaxin-17(STX17)调控的，自噬小体通过Qbc-SNARE SNAP29(突触体相关蛋白29)将VAMP8(囊泡相关膜蛋白8)结合到溶酶体膜上。辅助蛋白如ATG14和同型融合、蛋白分类(HOPS)拴系复合体、ESCRT、RAB7和C类VPS蛋白也是必需的。一些研究表明，在自噬体成熟过程中，激酶ULK1调节STX17的参与。未磷酸化的ULK1招募STX17并增加其对SNAP29的亲和力。蛋白激酶Cα(PKCα)介导的ULK1磷酸化不改变其激酶活性，但降低自噬小体-溶酶体融合。MTORC1的失活可能还需要促进自噬小体和溶酶体之间的融合，除了控制复合物i中的自噬诱导外，复合物VPS34-beclin1还在自噬小体与溶酶体作为复合物ii的融合中发挥作用（Fig.3）。UVRAG与ATG14L竞争结合Beclin1，UVRAG刺激RAB7GTP酶活性，自噬小体与溶酶体或多囊体融合(晚期内小体；MVBs)Vps34-Beclin1-UVRAG复合物也可能通过Bif-1/内嗜素B1介导的Vps34激活而促进自噬。
自噬在实体瘤进展和治疗中的作用
自噬无疑是一种重要的肿瘤抑制机制，通过执行溶酶体降解细胞中的有毒物质，并通过具有信号功能的蛋白质和激素介导细胞间的通讯，这些蛋白质和激素可以通过自噬介导的方式分泌出来，从而维持细胞内的动态平衡。在癌变的早期阶段，自噬具有显著的细胞保护和肿瘤抑制潜能。这一过程的功能障碍与癌症发展的风险增加有关。在40-75%的散发性人类乳腺癌和卵巢癌中观察到BECN1基因的单倍性不足，超过25%的胃和结直肠肿瘤中ATG2B、ATG5、ATG9B或ATG12基因中的一个基因单倍性不足。在多种癌症类型中，ATG5突变和选择性mRNA剪接破坏了ATG16L1与ATG5的结合，并破坏了ATG12-ATG5的结合。此外，ATG16L2在几种肿瘤中过表达，并与ATG16L1竞争结合ATG5，导致ATG16L1蛋白酶体降解和自噬中断。自噬的肿瘤抑制作用还受到一些肿瘤抑制因子的刺激，包括PTEN、TSC或DEPTOR(自噬相关蛋白在实体癌中的作用总结见表1)。
表一：癌症中的自噬相关蛋白
然而，如果肿瘤发生已经启动，自噬可以进一步支持肿瘤的发展。许多侵袭性肿瘤需要自噬来促进重要的促癌过程(例如，自噬使ERBB2(Erb-B2受体酪氨酸激酶2)能够运输并支持ERBB2驱动的乳腺癌的肿瘤发生。自噬活性增强介毒性应激或凋亡，抑制免疫监视，而起到抗癌治疗的作用。自噬还增加肿瘤细胞的代谢可塑性，使它们能够在不利条件下存活，并支持癌症干细胞的形成。由于已观察到诱导自噬是许多细胞毒性抗癌疗法的副作用，从而导致治疗抵抗，因此提出了大量使用自噬抑制剂来提高疗效。抑制肿瘤微环境中的自噬可以扰乱肿瘤和间质细胞之间的代谢通讯，降低转移肿瘤细胞的细胞运动性。此外，结节性硬化症复合体2(Tsc2)的缺失使癌细胞对奈非那韦-硼替佐米(nelfinavir-bortezomib，nelfinavir-bortezomib)治疗更敏感。另一方面，自噬诱导导致触发EMT的转录因子水平下降，降低Pfkfb3的表达，并导致乳腺癌干细胞的转移休眠。因此，许多研究都证明了自噬在癌症治疗中的益处，特别是在诱导免疫原性细胞死亡方面。肿瘤细胞因自噬细胞死亡而死亡，导致免疫细胞向肿瘤部位募集，并激活肿瘤特异性免疫反应。因此，能量限制(通过灭活mTORC1促进自噬)导致免疫系统对肿瘤的控制增强，但这仅限于能够自噬的肿瘤。
自噬可能是肿瘤微环境(TME)的关键调节因子之一。EVs（胞外小泡）中所含的一种或多种依赖自噬的分泌性可溶性因子可能使非肿瘤细胞在肿瘤微环境中代谢，刺激细胞增殖，产生侵袭表型，促进免疫抑制。自噬促进了某些细胞质蛋白非常规分泌物质的选择，这一事实支持了这一TME调节理论。当然需要完整的自噬机制才能分泌多种有利于侵袭的因子，包括白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶2(MMP2)和白细胞介素5A(Wnt5A)。自噬也与外泌体和自噬内含体的生物发生和分泌密切相关。
自噬与MVB
自噬和内吞途径在管理动态平衡的许多方面都很重要，因为胞吞和自噬都是将细胞物质运送到溶酶体进行降解的途径。自噬和胞吞似乎在很大程度上是相互联系的，因为自噬的货物可以被来自多囊泡小体(MVB)的自噬内含体释放，而磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)对内吞体和自噬小体的发生都是必不可少的，MVB作为PI3P的定位促进了晚期内小体和溶酶体的微管依赖的移位到细胞外围。这种PI3P依赖的溶酶体转位到细胞外周促进了mTORC1激活。大部分细胞PI3P是由复合体II中的III类PI3K VPS34产生的。VPS34在内体上的结合和激活是通过鸟嘌呤核苷酸交换因子Rabex5(RAB鸟嘌呤核苷酸交换因子1)将RAB5募集到内体而启动的。Vps34然后产生PI3P，增加RAB5和其他下游效应物的结合，包括早期内体自身抗原1(EEA1)，肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物(HRS；ESCRT-0亚基)，通过ESCRT募集到内体调节MVB的形成，以及内体分选nexin蛋白家族(SNX)。SNX3的过表达可能会改变内小体的形态，并延迟内小体向溶酶体的转运。SNX18被鉴定为自噬小体形成的正调控因子。因此，Vps34通过EAA1和其他RAB5效应器，在MVB中的囊泡内陷和货物选择，以及自噬小体与溶酶体的融合中发挥关键作用。抑制Vps34导致自噬、囊泡运输以及内吞循环和分选功能障碍。此外，像Beclin1和ATG14L这样调节PI3P水平的蛋白质是自噬的正调节因子。一些数据表明，由于内吞体内PI3P的积聚抑制胞吐作用，因此表面输送需要MTM1介导的PI3P的水解。Vps34的药理抑制可以部分逆转MTM1突变引起的缺陷。
伴随着内体成熟，早期内体RAB5转化为晚期内体RAB7，活性货物通过ESCRT复合体分选为腔内小泡(ILV)。Rabex5和RAB5之间的正反馈环使内体从早期到晚期的转变变得复杂。研究表明，SAND1/MON1A需要通过取代Rabex5离开内膜来阻断这一正反馈环。SAND1/MON1A还管理RAB7的招募工作(参见图5)。
Fig. 5早期到晚期内含体的过渡
然后，Vps34以RAB7依赖的方式将TBC1D2蛋白招募到内体，以进一步灭活RAB5，促进内体成熟。Vps34抑制会导致RAB7的过度激活、自溶酶体功能障碍、非典型外泌体的释放增加。有趣的是，RAB7可以同时参与MVBs的降解和/或MVBs相关的分泌，因为它调节自溶酶体的成熟，同时调节含有Syntenin和Syndecan的外泌体的分泌。RAB7相关的内体过程不仅依赖于基于RAB7 GTP的状态，还依赖于泛素的修饰。在晚期内酶体/溶酶体途径中，内酶体的成熟伴随着晚期内酶体膜上的PI3P向PI(3，5)P2的转化。这一过程依赖于PIKfyve(磷酸肌醇激酶，FYVE型含锌指)。因此，PIKfyve的活动对于将货物分拣到MVB上至关重要。自噬和内溶酶体系统除了在细胞废物的降解和回收中发挥作用外，还可以在分泌途径中发挥关键作用(见图6)。
图6 多泡小体和自噬
自噬物质可由多囊泡体(MVB)衍生的自噬内含体释放。多囊泡体(MVB)是含有许多腔内小泡(ILV)的晚期内小体，这些小泡是由内膜内陷形成的。ILV在内体早期开始产生，并积累到内体晚期。ILV的体外萌发受Syntenin-syndecan相互作用的调节需要Alix，已知Alix与包括TSG101和CHMP4在内的几种ESCRT蛋白相互作用。多囊泡体可与质膜融合，将腔内小泡(ILV)以外泌体的形式释放到细胞外间隙。在外泌体生物发生过程中，Alix与支架蛋白syntenin形成复合物，介导货物装载到外泌体中，并促进外泌体释放。这些Alix依赖的过程是由ATG12-ATG3控制的，缺乏ATG12-ATG3的细胞表现出外泌体生物发生减少。ATG12-ATG3和Alix均促进基础自噬通量，但不促进饥饿诱导的自噬通量。一些结果表明，激活的c-Src促进了外泌体的分泌。Alix被鉴定为c-Src-exosome中的一种相互作用蛋白，导致c-Src转化细胞的外泌体分泌上调。小GTP酶ADP核糖化因子6(Arf6)及其效应磷脂酶D2(PLD2)也调节Syntenin途径。RAB27a和/或RAB27b活性的丧失显著破坏了MVBs的形态及其与质膜的对接。MVB的关键质膜的停靠和分泌是侵袭性肌动蛋白结构，称为内陷。跨足动物通过基质金属蛋白酶(MMPs)的局部沉积来降解细胞外基质，并控制癌细胞的侵袭。WDFY2蛋白在转移性癌症(如卵巢癌和前列腺癌)中经常丢失。WDFY2通过与VAMP3的相互作用，限制含有MMP14的VAMP3囊泡萌发。一旦WDFY2缺失，这种阴性对照就会被破坏，MMP14更快地再循环到质膜上会增加基质降解和细胞侵袭。此外，长非编码RNA HOTAIR促进VAMP3与SNAP23的共定位，导致肝细胞癌中MVBs与质膜和外泌体分泌的融合。HOTAIR还通过上调ATG3和ATG7来激活自噬。长链非编码RNA (LINC00511)通过调节RAB27B的表达以及参与MVB运输和与质膜融合来促进外泌体的分泌。LINC00511在多种癌症中高度表达，并与不良的临床结果相关。LINC00511基因敲除可抑制滋养层细胞的增殖、侵袭和自噬。
然而，在健康细胞中，大多数MVB与溶酶体融合，导致其内容降解。干扰素-α/β诱导的泛素样蛋白ISG15对MVB蛋白TSG101进行ISG修饰，诱导其聚集和降解，从而影响外泌体的分泌。当MVBs与溶酶体或自噬小体的融合被抑制时，外泌体的分泌被恢复，这表明抑制外泌体的分泌主要是由溶酶体诱导MVBs降解所介导的。ISG化可减少MVB的数量，但不能抑制ILV的形成。它还促进了MVB的选择性自噬和降解，而不会引发全球自噬反应。MGRN1还可以通过泛素化TSG101来触发MVBs与溶酶体的融合。
有趣的是，货物蛋白的泛素化也可以深刻地影响MVB的命运。当含有泛素化主要组织相容性复合体(MHC-II)的MVB在未成熟的树突状细胞中进行溶酶体降解时，非泛素化的MHC-II被放入含CD9的MVBs中，作为激活的树突状细胞的质膜融合和分泌的靶点。外泌体可能优先由高胆固醇的微血管分泌，而低胆固醇的微血管则被降解。MVB的另一种命运也可能取决于与动力蛋白或激肽的联系。与动力蛋白马达蛋白连接(负向末端定向转运)导致MVB在细胞核周围聚集，并通过招募HOPS复合体而导致货物的溶酶体降解。相反，与激动素的连接(加上末端定向转运)会导致MVB在细胞外围堆积。
不同的自噬效应因子影响细胞外囊泡的生物发生和分泌。在缺乏ATG5和ATG16L1的细胞中，外泌体的产生明显减少，因为这些蛋白保护MVB免受溶酶体降解，并将它们引导到分泌途径。ATG5通过LC3将V1V0-ATPase(空泡质子泵)从MVBs中分离出来，从而减少MVBs管腔的酸化。与相应细胞裂解产物中LC3-II与LC3-I的比值相比，新出现的外泌体强烈富集LC3II(相对于LC3-I)。这表明ATG5和LC3属于这些外泌体。另一方面，过表达LC3或自噬诱导剂如饥饿或雷帕霉素导致装饰性Rab11的液泡增大，并与LC3共存。这种情况导致外泌体的释放受到抑制。尽管Rab11活性刺激微血管生成和外泌体释放，但由于自噬蛋白LC3的过表达，Rab11对外泌体分泌的刺激作用被抵消。
在一定条件下(如剪切力)，自噬小体与MVB融合，形成称为自噬内含体的杂合细胞器。自噬内含体含有典型的自噬标记，如脂化的LC3，由于自噬内含体起源于内体，自噬内含体还含有内体标记，如CD63、RAB5、RAB7和Rab11。MVB与自噬小体的融合需要ESCRT的成熟，可能依赖钙和VAMP3。
由此产生的自噬内涵体要么通过与溶酶体融合而降解，要么从细胞中释放。ATG9需要在自噬内涵体和/或自溶酶体中形成腔内小泡，也需要在自噬内涵体/自溶酶体中进行局部酸化。自噬内涵体和溶酶体之间的融合需要VAMP7。ATG16L1前体的同型融合也需要VAMP7，这是自噬早期阶段的一个关键事件，使膜获得和自噬小体生物发生成为可能。VAMP7标记的囊泡可以装载三磷酸腺苷(ATP)，饥饿可以触发含三磷酸腺苷(ATP)的自噬内含体向质膜输送、释放和三磷酸腺苷(ATP)进入细胞外间隙。
自噬内涵体，而不是外泌体，被证明是从细胞中主动释放DNA的载体。自噬内含体的形成可能负向调节外泌体分泌和自噬之间的协调。例如，雷帕霉素或饥饿促进了K562细胞系中MVBs-自噬小体的融合，减少了外噬小体的分泌。另一方面，有毒/受损物质的外泌体释放可能提供一种细胞机制，绕过衰老或不同病理状态引起的自噬缺陷。
自噬内含体可以参与免疫反应，因为它们可以通过隔离和输出细胞中的病毒蛋白来发挥抗病毒机制的作用。干扰素γ是针对病毒感染的先天免疫和获得性免疫的关键细胞因子。在干扰素γ诱导的肺上皮细胞自噬过程中，含有膜联蛋白2(ANXA2)的自噬内含体被释放。这个过程依赖于ATG5、Rab11和RAB27A。白介素、IL-1β和IL-18是强有力的促炎细胞因子，对感染和损伤的反应至关重要。用诱导自噬的TAT-Beclin1肽处理低自噬细胞时，这些细胞因子的分泌水平增加，而在高自噬细胞中沉默ATG7时，这些细胞因子的分泌水平下降。自噬途径和微血管的功能对IL-1β和IL-18的分泌是必需的。然而，目前还不完全清楚IL-1β是由自噬内涵体还是由修饰的自噬小体分泌的。与降解的自噬小体相似，经修饰的分泌型自噬小体有一个双层膜，上面装饰有LC3-II。在降解的自噬体内，STX17负责与溶酶体的融合。然而，在分泌型自噬小体中，SEC22B与质膜合成素3和合成素4以及SNAP23和SNAP29结合，促进了与质膜和货物分泌的融合。IL-1β、IL-6、CSF_3/G-CSF、CXCL_1、TREM_1、CCL_2、CCL_3/MIP-1α和CXCL_2的分泌依赖于自噬。这些细胞因子的分泌被条件性ATG7耗竭所阻断。
另一个将细胞应激和免疫反应与自噬和自噬内涵体发生联系在一起的因子是IκB激酶(IKKβ)。IKKβ是IKK复合体的主要催化亚基，是激活典型的NF-κB信号通路所必需的。IKKβ的激活还能诱导MVB与自噬小体融合形成自噬内含体，并促进肿瘤细胞分泌这些自噬内含体。当3-甲基腺嘌呤或ATG7失活损害自噬小体的形成时，这种分泌缺失或强烈减少。在与自噬无关的乳腺癌细胞中，通过shRNAs抑制ATG7可以增加IL-6的分泌。另一方面，在依赖自噬的细胞中，ATG7抑制会降低IL-6的分泌、细胞存活率和乳房形成。除了RNA干扰介导的ATG7耗竭，吡唑嘧啶磺酸酯类化合物被发现是ATG7的有效选择性抑制剂。
在癌细胞中，选择性和非选择性的自噬和EVs的分泌通常会因为TME的恶劣条件而被放大，例如缺氧或内质网压力。一些调节因子如GAIP相互作用蛋白C末端(GIPC)同时控制EVs和自噬通路。在原位小鼠模型中，GIPC基因敲除可显著抑制胰腺癌的生长。内体相关的分泌途径和自噬之间的交流协调了瘤内通信，这不仅对EV的数量有显着影响，而且对EV的内容也有显着影响。另一方面，EVs可以显著影响TME的自噬动态。来自乳腺癌细胞的外泌体刺激间质脂肪细胞中的重新编程代谢，以促进癌症进展。研究还表明，低氧胶质瘤来源的外泌体通过增强自噬诱导促进M2样巨噬细胞极化，MMP2蛋白阴性的MCF-7乳腺癌细胞在间充质干细胞来源的外泌体刺激后获得MMP2的表达和相应的明胶酶活性。
全文小结：
自噬和MVBs相关的分泌途径在许多水平上是相互联系的。许多研究表明，与非恶性肿瘤细胞相比，癌细胞释放更多的EVS，这使得自噬抑制剂对EVS分泌的影响在抗癌治疗中具有重要意义和吸引力。为了安全和成功地临床使用自噬抑制剂，我们需要仔细探索自噬影响肿瘤进展的分子机制。如何发自噬相关的文章，也是一门技巧。请多多关注我们的公众号吧~
参考文献
1. Raudenska M, Balvan J, Masarik M. Crosstalk between autophagy inhibitors and endosome-related secretory pathways: a challenge for autophagy-based treatment of solid cancers. Mol Cancer 2021; 20(1): 140.
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