2022-11-21

Nat Comm | 可编程分子缓冲剂用于精确持续的药物输送

原创 图灵基因 图灵基因 2022-11-21 14:15 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学技术

药物转运体是位于细胞膜上的功能性膜蛋白。在药物吸收、分布、代谢及排泄的动力学过程中发挥重要作用。

蒙特利尔大学（UdeM）的一组研究人员设计并验证了一种由DNA构成的新型药物转运蛋白。这种被称为“自我调节核酸分子缓冲剂”的分子转运蛋白比人的头发小约20000倍，可以通过化学编程来输送最佳浓度的药物，使其比目前的方法更有效。研究小组认为，它们的使用可以改善癌症和其他疾病的治疗方法。

在《Nature Communications》上发表的一项研究中，由UdeM化学副教授Alexis Vallée-Bélisle博士领导的研究人员设计了一种药物转运蛋白，专门用于输送化疗药物阿霉素。他们的研究结果表明，在使用新配方给药的小鼠体内，阿霉素在血液中维持的时间更长，向主要器官扩散的时间更少，心脏毒性也更低。接受治疗的动物也保持了健康。研究人员在一篇题为“Programmable self-regulated molecular buffers for precise sustained drug delivery”的论文中报告了他们的技术，并得出结论：“这些可编程缓冲剂可以由任何聚合物制成，应该通过增强药物活性、最小化副作用和给药频率来改善患者的治疗结果。”

作者解释说，成功治疗疾病的一个关键方法是在整个治疗过程中提供并保持治疗药物剂量。不理想的治疗暴露会降低效率，通常会导致耐药性，而过度暴露会增加副作用。然而，研究小组继续说：“然而，由于一些原因，在靶点保持最佳治疗浓度仍然是现代医学的一大挑战。”

由于大多数药物都会快速降解，患者被迫（而且常常忘记）定期服用多剂量药物。“这种重复的给药方案通常导致不良依从性，在美国与药物相关的住院治疗中，有33%-69%是它造成的。”由于每个病人的药代动力学特征都不同，药物在他们血液中的浓度也有显著差异。

生物纳米技术专家Vallée-Bélisle观察到，在某些化疗过程中，只有大约50%的癌症患者能获得最佳药物剂量，于是他开始探索生物系统如何控制和维持生物分子的浓度。科学家们继续说道：“自然界已经进化出各种机制来实现分子的最佳自我调节剂量，而不考虑个体特定的药代动力学特征。例如，蛋白质转运蛋白作为分子缓冲剂，使用类似于pH缓冲的机制来维持自由活性分子的精确浓度。”

Vallée-Bélisle进一步指出，“我们发现，活的生物体使用蛋白质转运体，这些转运体被编程来维持关键分子(如甲状腺激素)的精确浓度，这些转运体与其分子之间相互作用的强度决定了自由分子的精确浓度。”

这个简单的想法促使担任加拿大生物工程和生物纳米技术研究主席的Valléé-Belisle和他的研究团队开始开发人工药物转运蛋白，模拟在治疗过程中保持药物精确浓度的自然效果。该研究的第一作者、UdeM博士生Arnaud Desrosiers最初发现并开发了两种DNA转运蛋白：一种用于抗疟疾的奎宁，另一种用于治疗乳腺癌和白血病的常用药物阿霉素。

他随后证明，这些人工转运蛋白可以很容易地被编程，以输送和维持任何特定浓度的药物。Desrosiers说：“更有趣的是，我们还发现，这些纳米转运蛋白还可以用作药物贮存器，以延长药物的作用，并在治疗过程中减少药物剂量。这些纳米转运蛋白的另一个令人印象深刻的特点是，它们可以被引导到身体最需要药物的特定部位，这在原则上应该可以减少大部分副作用。”

进一步研究这些纳米转运蛋白的有效性，研究人员和他们的同事在小鼠身上证明，一种特定的药物转运蛋白制剂可以使阿霉素维持在血液中，并大大减少其向心脏、肺和胰腺等关键器官的扩散。在使用该制剂治疗的动物中，阿霉素在血液中的维持时间延长了18倍，心脏毒性降低，使小鼠保持更健康，这从它们正常的体重增加得到证明。

研究小组指出，综合结果表明，“我们的自我调节缓冲剂产生的阿霉素的精确/持续的药代动力学降低了阿霉素的一些生理效应，如体重减轻和心肌细胞空泡化，同时提高了其他一些生理效应，如心率……通过这一体内概念验证证明了其潜力，我们相信，分子缓冲剂可以改善药物的输送，显示一个小的治疗窗口和/或选择最佳治疗剂量仍然是一个挑战。”

Vallée-Bélisl在评论新技术时表示，“我们的纳米转运蛋白的另一个重要特性是其高度通用性。目前，我们已经证明了这些纳米转运蛋白在两种不同药物中的工作原理。但由于DNA和蛋白质化学的高度可编程性，我们现在可以设计这些转运蛋白来精确地输送多种治疗分子……此外，这些转运蛋白还可以用于与人类设计的脂质体转运蛋白相结合，目前这些脂质体转运蛋白被用于以不同的速度输送药物。”

最后，研究小组指出，“我们已经证明了我们如何设计生物激发的自我调节分子缓冲剂，通过编程来释放和保持体内精确的药物浓度……我们表明，这些缓冲剂可以很容易地编程来保持靶向药物浓度，它们可以作为药物贮存器来延长药物的循环时间，并且它们的稳定性可以被调节以匹配所需的药代动力学特征。”

研究人员渴望验证新系统的临床效率。他们认为，鉴于阿霉素纳米转运蛋白被编程为最佳地维持药物在血液循环中，它可能是治疗血癌的理想选择。Vallée-Bélisle说：“我们设想，类似的纳米转运体也可以被开发出来，将药物输送到体内的其他特定位置，并将药物最大限度地保留在肿瘤部位。这将大大提高药物的效率，并减少其副作用。”作者进一步指出，“随着我们进入智能DDS（药物递送系统）时代，我们预计分子缓冲剂将提供新一代智能治疗工具，考虑到患者的个体药代动力学特征，有助于防止药物过量和用药错误。”