Abo1在不同能量状态下的分子结构（左图），通过DNA幕帘分析证明Abo1辅助组蛋白装载到DNA上。图片来源：UNIST
由UNIST生命科学学院的Ja Yil Lee教授和KAIST生物科学系的Ji-Joon Song教授领导的联合研究小组揭示了在癌症中高度过表达且与患者预后差相关的蛋白质的结构和机制。这些发现可以加快发现和开发新的抗癌药物。
DNA在细胞内以高级结构存在。这种结构称为染色质，由包裹某些蛋白质（称为组蛋白）的DNA组成。染色质的功能是将DNA包装成小体积以适合细胞核并保护DNA结构和序列。
组蛋白的调节使DNA链在DNA复制和基因表达过程中更紧密或更松散地盘绕。但是，当组蛋白聚集在一起或DNA链缠绕在一起时，可能会出现问题。确实，错误调控染色质结构可能导致基因表达异常，并最终导致发育障碍或癌症。
组蛋白伴侣负责在DNA包装过程中添加和移除特定的组蛋白。因此，它们在染色质的组装和拆卸中也起着关键作用。
这项研究集中在ATAD2（也称为ANCCA）上，这是一种组蛋白分子伴侣，通过装载或去除组蛋白H3-H4参与核小体密度调节。它在某些癌症中高度过表达，并与患者预后不良有关。因此，需要开发靶向ATAD2蛋白的药物，一些临床试验已经在进行中。然而，迄今为止，尚未公开有关ATAD2基因的结构和功能的具体信息。
使用冷冻电子显微镜（Cryo-EM）可以直接观察蛋白质在自然和近自然状态的原子细节，研究团队通过使用冷冻电子显微镜确定了ATAD2蛋白质的结构细节。他们展示了一个ATAD2家族ATP酶在三种不同核苷酸状态下的原子分辨率的低温电子显微镜结构，揭示了组蛋白装载到DNA上所需的独特结构特征，并使用高速原子力显微镜(HS-AFM)直接观察Abo1从非对称螺旋(ATP-state)到对称环(ADP- and apo-states)的转变。
此外，研究人员还发现ATP-Abo1的酸性孔道与一种类似组蛋白尾巴的肽底物结合。基于这些结果，科学家们提出了一个模型，Abo1通过使用ATP促进H3-H4的装载。
Lee教授说：“这项研究是有意义的，因为它揭示了组蛋白伴侣蛋白的结构和机制，通过使用低温电子显微镜这样先进的生物物理技术，这将加速针对ATAD2的候选药物的开发。”
文献来源：
https://www.nature.com/articles/s41467-019-13743-9
新闻报道来源：
https://phys.org/news/2020-03-unveils-mechanism-dna-high-order-formation.html
作者：Joohyeon Heo, Ulsan National Institute of Science and Technology
译文校稿：LuLu
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