转移是指肿瘤细胞从原发部位扩散到身体其它地方生长的过程。在癌症发生发展的过程中，转移是最迫切需要研究的现象，因为高达90%的癌症死亡与转移有关。
癌症的转移是通过循环肿瘤细胞的传播来实现的。科学家对于这一过程还知之甚少，一般认为，侵袭性癌组织中不断产生循环肿瘤细胞并释放到血液中，这些循环肿瘤细胞即使在恶劣的循环环境中，仍能保持其增殖和存活的能力，它们随着血液循环到达身体其它组织，建立新的肿瘤转移灶。更好地了解这个转移过程有可能帮助我们找到诊断和治疗的新方法。
近日，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的Zoi和他的同事发现，肿瘤转移与身体的昼夜节律有关。当乳腺癌患者处于睡眠期间时，体内肿瘤转移速度加快，更多的循环肿瘤细胞被释放到血液中，并且此时的循环肿瘤细胞具有更强的转移能力。这项研究结果最近发表在《自然》期刊上。
研究人员采集了30名乳腺癌患者同一天的活动期（早上10点）和休息期（凌晨4点）的血液样本。在这些患者中，21名患者在抽血时被诊断为早期乳腺癌(无转移)，9名患者被诊断为IV期转移疾病。在这些患者的样本中，78.3%的循环肿瘤细胞来自休息期（凌晨4点）的血液样本，而只有21.2%来自活动期的血液样本。
为了测试这个发现的普遍性，研究人员使用四种不同的乳腺癌小鼠模型开展进一步的研究。结果与在人类中的情况一样，大多数循环肿瘤细胞(4种模型分别为99.2%，97%，93.8%，87%)出现在小鼠休息期的样本中（注：小鼠的休息期为白天）。
研究人员又通过不同方法扰乱小鼠的昼夜节律，包括使用褪黑素治疗、改变光照周期，然后监测小鼠的循环肿瘤细胞水平，其结果与之前一致：当小鼠休息时，循环肿瘤细胞水平达到最高。
以上研究基本可以确定，在肿瘤进展过程中，循环肿瘤细胞不是在一天中均衡地持续脱落，而是遵守昼夜节律，主要在睡眠中释放。
（a为活动期，b为休息期）
好在大多数循环肿瘤细胞会在血液循环的过程中被免疫细胞消除掉，只有那些具有特别侵袭性的才有可能到达转移部位。研究人员不禁想到，除了释放量的不同，昼夜节律是否也影响到循环肿瘤细胞成功转移的能力呢？
为了探究这一问题，研究人员继续使用小鼠模型采集休息期和活动期的循环肿瘤细胞，并在昼夜节律的不同阶段将这些肿瘤细胞注射到健康无瘤小鼠的体内。结果证明了他们的猜想，来自休息期的循环肿瘤细胞比来自活动期的更具侵袭性，其转移成功、形成新肿瘤的可能性更高。
在昼夜节律驱动下，到底是什么因素在调控循环肿瘤细胞的生成和增殖呢？
研究人员发现，来自休息期的原发肿瘤和循环肿瘤细胞中，与细胞生成和增殖相关的基因表达明显上调，包括糖皮质激素受体、雄激素受体和胰岛素受体。
为了验证，研究人员使用地塞米松（糖皮质激素受体配体）和睾酮（雄激素受体配体）治疗荷瘤小鼠，虽然两种药物不影响原发肿瘤的大小，但是接受睾酮治疗的小鼠转移负担减少了。而在休息期接受胰岛素治疗的小鼠逆转了肿瘤细胞的增殖周期。这表明循环肿瘤细胞的增殖和血管内流是由激素的每日波动决定的。
这一研究对循环肿瘤细胞研究领域和临床癌症治疗都具有显著意义。循环肿瘤细胞对昼夜节律的依赖性可能会改变临床评估和治疗的方式。当然，由于这项研究主要是通过小鼠模型进行验证的，后续还需要通过大规模的临床试验进行测试。但无论如何，我们对肿瘤转移的认识又向前迈进了一步。
参考文献：
Diamantopoulou Z, Castro-Giner F, Schwab F D, et al. The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep[J]. Nature, 2022: 1-7.
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