元朝灭亡之际，西域各地被蒙古察合台汗国的后裔所占据，当时不愿伊斯兰化的蒙古人建立了一个以今伊犁为中心的政权，波斯的史书称之为 “蒙兀儿斯坦”，实际上就是原察哈台汗国分裂后的东察哈台汗国。公元1363年，东察哈台汗国的创建者秃黑鲁帖木儿死后，突厥化的蒙古贵族后裔战乱不断，守卫哈密的武威王 （肃王）兀纳失里乘机拥兵自立，建立哈密国。
公元1368年初，朱元璋称帝于应天府，不久后徐达攻占元大都，元顺帝妥欢贴睦尔被迫逃回蒙古草原。明朝初年，由于占据蒙古高原的北元还有相当强劲的实力，所以明朝将北元的势力驱逐出河西走廊之后，便以招抚少数民族首领的形式来作为边疆的外围防御哨所。明太祖、明成祖两朝对西域的经营比较积极，先后设立了关西七卫，哈密卫的设置更将明廷的势力前插到西域，然而明朝始终无法解决来自蒙古高原的敌人，土木堡之后明朝实力衰弱，唯有采取闭关自守的策略。
东察合台汗国早期地图（1372年）
中国历史上强大的中原王朝，如汉、唐等在西域的采取的都是积极的开拓型战略。为了保障西域安全、维护对帝国至关重要的丝绸之路之通商要道的畅通，大都会采取移民实边、驻军屯田、战抚并用、促进民族融合等措施。然而明朝却无力或者无意向西，只把关西七卫作为嘉峪关的屏障。明朝中期后军政日益腐败，无力抵御吐鲁番汗国的不断内侵，再加上明朝君臣在边防问题上屡屡失策，明军最终不得不退回嘉峪关之内，至此明朝的西北边防之策完全失败。
洪武十三年(1380)，明军西出嘉峪关并及时在嘉峪关外设置赤斤蒙古、安定、曲先、罕东左等一系列卫所，初步构建了进一步经略西域的战略前哨。明成祖永乐元年（1403年），明成祖朱棣特许哈密王安克帖木儿 “以马市易”。永乐二年（1404年）六月，安克帖木儿遣使朝贡，明成祖将其封为忠顺王。永乐四年（1406年）三月，明朝正式设立哈密卫，史载：“设哈密卫，给印章，以其头目马哈麻火者等为指挥、千百户 、镇抚；辜思诚、哈只、马哈麻为经历；周安为忠顺王长史，刘行为纪善，以辅脱脱。”。哈密国成为设有明朝羁縻卫所的王国，哈密卫也成为明朝嘉峪关以西的羁縻卫所体系的一部分，这是明帝国势力的最西边。
哈密卫的设立对明朝边防来说意义重大，但是明廷苦心经营哈密卫一百多年，其间经历四失四得的曲折历史，最终还是以明朝失去哈密而终结。明朝前期与明廷争夺哈密的主要对手的是瓦剌，吐鲁番汗国成为瓦剌衰落以后明朝的主要对手。
正统年间，瓦剌部在其首领也先的带领下不断扩张势力，而战略地位突出的哈密自然成为也先的目标。瓦剌为了拉拢哈密忠顺王，遂把也先的姐姐弩温答失里嫁与脱脱之子卜答失里为妻。卜答失里成为新的忠顺王后，也先利用这种姻亲关系诱使他背叛明朝，但此时的明朝还未呈现衰败之象，所以没有答应。正统八年（1443年），瓦剌军围攻哈密，忠顺王的母亲、妻子以及部众1000余人被掳走，哈密由此在明朝、瓦剌之间摇摆不定，史载：“正统四年，瓦剌强，数侵哈密，哈密惧，稍持两端。玺书谕毋背德，终不悛，至拘留汉人转鬻，使至多暴横。边吏请责，诏曲贷之。”
总的来说，哈密王在这个历史时期还是臣服于明朝，哈密卫也发挥了其 “交通西域， 屏蔽西凉” 的作用。 但是到成化年间，这种情况发生了根本性的变化。
明朝关西七卫
一失一得
瓦剌在内乱中走向衰落以后，吐鲁番汗国却在乱局中趁机崛起。1462年，吐鲁番汗国的也先不花二世病亡，他的哥哥羽奴思 （ 《明史》称速檀阿力）的势力逐步扩展到整个汗国，成为与明廷争夺哈密新的重要力量。羽奴思不断袭扰曲先、安定、阿端等卫所，到成化中期，整个撒里畏兀儿地区事实上已经被羽奴思所控制，哈密至此孤悬塞外，失守只是时间问题。1472年，速檀阿力以吐鲁番为基地东进，攻破哈密，忠顺王的母亲以及金印等被掳走，哈密卫首领罕慎等率残部避居于苦峪城（今属甘肃安西县），这也是哈密首次被吐鲁番汗国占领。
成化十八年（1482年），罕慎联合赤金、罕东二卫率兵万人收复哈密，罕慎因功被明廷晋封忠顺王。
二失二得
弘治元年（1488年），吐鲁番汗国速檀阿力之子阿黑麻假意与罕慎联姻，袭杀罕慎，明廷 再一次失去哈密，哈密都指挥阿木郎等率众再次迁往苦峪城避难。然而此时的阿黑麻仍忌惮明朝，不敢称占领哈密，而是仍然遣使入贡，请求代领西域职贡。
弘治四年（1491年），由于明廷的干预，阿黑麻被迫交还哈密王印、城池以及被掳走的居民500余人。弘治五年（1492年），明朝兵部尚书马文升奏请“必须得元代遗孳袭封，以理国事”，诏封忠顺王脱脱的侄孙陕巴为忠顺王，这是明朝第二次复立哈密卫。
三失三得
弘治六年（1493年），反复无常的阿黑麻攻破哈密城并掳走忠顺王陕巴、哈密王金印等。明廷认为西域地方对中国不构成大的危害，应当施以绥靖之策，如果吐鲁番归还忠顺王陕巴等人，则给予贡市贸易，否则的话扣留使者。但阿黑麻已经识破明朝的虚弱，因此不以为意。
明朝因此以经济手段制裁吐鲁番，同时又联合瓦剌小列秃以及乜克力等部施加军事压力。弘治十年（1497年），内外交困的阿黑麻让其兄速檀马哈木上书悔过并归还陕巴以及金印。弘治十一年八月，明朝再封陕巴为忠顺王，这是哈密卫的第三次兴复。
四失四得
正德元年（1505年）九月，忠顺王陕巴去世，其子拜牙郎嗣位，史载拜牙郎：“ 素昏愚，性又淫暴”，明廷因此下令奄克孛刺、满剌哈、写亦虎仙三人辅佐拜牙统领哈密。正德八年（1513年）八月，拜牙郎在吐鲁番可汗满速儿的引诱下弃城叛逃土鲁番，满速儿命火者他只丁、满剌哈、写亦虎仙镇守哈密，奄克孛刺被迫逃往甘州。
吐鲁番占据哈密之后密谋进攻明朝嘉峪关以及关内，明廷命右都御史彭泽在正德九年（1514年）以及正德十五年（1520年）先后两次经略吐鲁番。直到嘉靖元年八月，满速儿进攻嘉峪关以东诸卫时，被都御史陈九畴率军击败，明廷遂再次收回哈密。
明世宗着衮龙袍画像
最终失去
嘉靖四年（1525年）二月，吐鲁番牙木兰再次占领哈密并率军袭扰沙洲、肃州。嘉靖七年（1528年）八月，吐鲁番牙木兰乞降被拒，满速儿则以讨伐牙木兰为由攻击明朝边境。
嘉靖八年（1529年），明朝内部就哈密的弃守问题展开辩论，总制陕西三边军务的兵部尚书王琼上奏称哈密难于镇守，虽然詹事霍韬等人极力反对弃守哈密：“置哈密者，离西北之交，以屏藩内郡。或难其守，遂欲弃之。将甘肃难守，亦弃不守乎？太宗之立哈密，因元遗孽力能自立，借虚名以享实利。今嗣王绝矣，天之所废，谁能兴之！惟于诸戎中求雄杰能守城印戢部落者，因而立之，毋规规忠顺后可也。”，但最终嘉靖帝批准哈密“专图自治之策”，哈密再也没能被收回。
明朝末年国内政治的腐败、财政的困窘、阶级矛盾的不断加剧、倭寇以及鞑靼部的强大再加上明廷在处理哈密卫事务上的某些失误，最终使明朝不得不放弃对哈密的控制。哈密卫 撤销以后，其地被吐鲁番汗国兼并，吐鲁番的兵锋直达嘉峪关城下，明朝西北边防至此不断向内地收缩。
参考资料：
《殊域周咨录·哈密》 严从简，明朝；
《西域番国志·哈密》 陈诚，明朝；
《明经世文编》 陈子龙等；明朝；
《明史·西域传》 张廷玉等，清朝；
《明史纪事本末·兴复哈密》 谷应泰，清朝；
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