哈密（汉代称为伊吾卢）在西汉时属于西域都护府管辖，王莽篡汉后被匈奴占据。东汉永平十六年（73年），汉明帝派军重新攻占这里并在此驻军屯田。唐朝（唐代称为伊州）时期哈密隶属于陇右道，安史之乱爆发后，吐蕃乘唐边军内调平叛时占领此地。北宋雍熙（宋太宗的一个年号，即984年十一月至987年）以后由回鹘占据，元朝时属于别失八里等处行中书省管辖并封察合台汗国的后裔兀纳失里为肃王（“封为威武王，旋改封肃王”），哈密为他的封地，当时称为哈密力，明清时期以哈密之名沿用至今。
明朝设立哈密卫的背景
哈密自古为东西陆路交通要道，明朝为打通与西域的联系而开始于哈密发生密切交往。元朝末年，统治西域（今新疆地区）的是察合台汗国分裂后的吐鲁番汗国（即东察合台汗国，中国史籍以其国都为名，先后称为别失八里、亦力把里、吐鲁番），汗国的创建者秃忽鲁帖木儿在至正二十三年(1363) 死后，才重新统一不久的的中亚地区又陷入混乱，史载：“元亡，各自割据，不相统属……地大者称国，小者止称地面。”，而哈密地区则为元朝分封的蒙古王公威武王掌控。 明朝初年，明廷因北元尚有较强的实力而无力西顾，只把势力推进至河西走廊。
元朝在中原的统治随着大规模民变（红巾军起义）的爆发而走向崩溃，1367年十月二十一日，基本统一江南的朱元璋开始筹划北伐，他的基本战略为：先攻取山东，其次进攻河南，再次攻占陕西潼关，最后再进军元大都。随后他以徐达为征虏大将军、常遇春为副将军，率军二十五万人由淮河进入河南进行北伐。1368年（洪武元年）十二月，徐达率军兵分三路一举攻克山西太原、大同、宣府等地，盘踞在这里的北元重臣王保保（扩廓帖木儿）逃到甘肃北部。1369年（洪武二年）三月，明军攻占陕西西安、凤翔等地，到八月时已经占领陕西全境。
1372（洪武五年）正月，朱元璋又集中步骑十五万分三路北伐北元。徐达的中路军在蒙古高原被王保保的军队击败，损失惨重；而李文忠的东路军在鄂尔浑河也被蒙古人击败；只有冯胜、傅友德的西路军攻取甘州、兰州，“五年复大发兵征扩廓。达以征虏大将军出中道，左副将军李文忠出东道，征西将军冯胜出西道，各将五万骑出塞......独胜至西凉获全胜”《明史·卷一百二十五·列传第第十三·徐达、常遇春》，随后明军又在瓜州(今安西西南）和沙州（今敦煌西）击败北元残部，明朝由此控制河西走廊。
洪武初年，朱元璋在平定陕西、甘肃等地后不在西进，“元封其裔勿纳失里为威武王，居之。明初，高皇帝定陕西、甘肃诸镇，嘉峪关以西置不问。”（《明史纪事本末·兴复哈密》（四十卷），这是1372年明军军事失利所产生的重大后果，朱元璋从此放弃了一统蒙古高原的想法。此后明朝暂时停止军事进攻，改为开展政治攻势，同时还加强边防，设置卫所，修补长城，屯田戍边。
明朝关西七卫
明朝对哈密卫的设置
明朝暂时停止军事攻击后，改而以招抚的方式拉拢北元残部以及边疆少数民族首领 , 使其成为明朝的藩属 , 从而构筑起一套新的防御体系。 洪武八年（1375年），元朝安定王卜颜帖木儿率领撒里畏兀儿投降明朝，朱元璋在其地设立安定卫、阿端卫，“ 其王遣傅卜颜不花来贡，上元所授金银字牌，请置安定、阿端二卫，从之。”
哈密是天山南北两路与河西走廊的交汇区，自西汉以来对中原政权向西拓展军政影响力具有关键性的作用。作为河西走廊的前哨卫所，对哈密地区的控制不仅是防御北元的重要一环，更可以作为三方势力（明朝、北元以及之后的瓦剌、吐鲁番汗国）的缓冲区，使其为明朝担负“通诸番之消息，凡有入贡夷使方物，悉令此国译文具闻” 之责。因此明洪武十三年（1380年），明军都督濮英奉朱元璋之令进攻哈密， “ 复请出师略地，开哈梅里 ( 即哈密 )之路，以通商旅。” ，占据此地的蒙古后裔兀纳失里遣使投降，随后被封为哈密国王，此地成为明朝朝贡体系下的一个属国。
洪武二十四年（1391年），兀纳失里因为请求 “以马市易”遭到明朝拒绝而阻断从西域来的朝贡者，明太祖朱元璋遂命左军都督佥事刘真、甘肃都督宋晟率军攻占哈密，史载：“先是西域回纥来朝贡者，多为哈梅里王忽纳失里所阻遏，有从他道来者，又遣人邀杀之，夺其贡 物，上闻之，乃遣真等往征之。 真等由凉卅西出哈梅里之境，乘夜直扺城下，四面围之，……黎明，忽纳失里驱马二百余匹， 围而出……真等遂攻破其城。”，第二年，兀纳失里派遣使者贡马请罪，朱元璋恢复其国王之名。洪武二十六年（1393年），兀纳失里病死，其弟安克帖木儿继为肃王。
明成祖永乐年间，明朝西北疆界继续向西扩展。永乐元年（1403年），明成祖朱棣特许安克帖木儿 “以马市易”。永乐二年（1404年）六月，安克帖木儿遣使朝贡并要求明朝赐爵，明成祖以“前代王爵不足再论，今但取其能，归心朝廷而封之，使守其地，绥抚其民，可也，遂封为忠顺王”为由封其为忠顺王。然而安克帖木儿在第二年就因为臣服明朝而被蒙古鞑靼部首领鬼力赤毒死，因此明成祖让他的侄子脱脱继为忠顺王。永乐四年（1406年）三月，明朝“设哈密卫，给印章，以其头目马哈麻火者等为指挥、千百户 、镇抚；辜思诚、哈只、马哈麻为经历；周安为忠顺王长史，刘行为纪善，以辅脱脱。”，哈密国成为设有明朝羁縻卫所的王国，哈密卫正式成为明朝嘉峪关以西的羁縻卫所体系的一部分。
明成祖永乐年间（1403年－1424年）的明朝最大疆域
此时的明朝在嘉峪关以西一共设置七个卫所，“长陵初设关外七卫：曰哈密；曰安定；曰阿端；曰赤斤蒙古；曰曲先；曰罕东左。七卫皆在嘉峪关西，哈密又在六卫西。东去肃州，西去土鲁蕃各千百里，北至瓦剌数百里。”（《殊域周咨录·卷十三》）
对哈密忠顺王的册封以及哈密卫的设置，是明太祖以来边疆羁縻卫所体系长久经营的结果。然而它的设置只是一个开始，孤悬于荒漠之外的哈密卫在此后的一个多世纪里成为瓦剌、吐鲁番与明朝反复交锋的场所，它的设置与废弃也会见证明王朝的兴衰。
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