SCLC综述

1. 近年来放疗和精准治疗成为 SCLC 研究热点。于放射治疗而言，介入的最佳时机、剂量和分割、照射范围和 PCI 逐渐达成共识或者通过研究遴选出优选方案；
2. 于精准治疗而言，包括靶向治疗和免疫治疗，随着 SCLC 的作用通路及免疫机制被挖掘，使其成为 SCLC 患者治疗的新的突破口，虽其应用尚存在争议，但进一步验证试验正在进行，相信能有所突破。

PCI （prohylacti cranilraditon） 全脑预防性照射

虽然经过多年的努力，治疗效果仍然不尽如人意，特别是小细胞肺癌。所以国际上为了更好地选
择治疗方式、判断治疗效及预后，SCL 主要按美国退伍军人医院肺癌研究小组制定的分期描述为局限期(limted disease，LD) 和 广泛期(extnsive disease,ED)，而不是按传统上的 TNM 分期。

3. Weiskopf 团队在 SCL 的活检组织中进行序列分析，结果显示多个分子显著高表达[18]。有一些分子虽无明显高表达趋势，但对治疗起举足轻重的作用，比如 CD274(PD-1)、CD152(CTLA-4)。
4. 针对 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 途径的检查点抑制剂堪称最有治疗前景的 ICs。随着科学及医学的进步，肿瘤学者的研究重点逐渐转向于肿瘤微环境，发现 CTLA-4和 PD-1 与肿瘤细胞的免疫逃逸密切相关。CTLA-4 主要凭借其高亲和力，与 CD28竞争性结合 B7 配体而在早期抑制 T 细胞活化；PD-1 的表达则具有多样性，可表达于多种免疫细胞表面，通过限制效应 T 细胞而发挥作用。

SCLC免疫治疗的基本原理

1.SCLC与烟草消费密切相关，大约98%的SCLC患者有吸烟史[9]，而有研究[10]证实，烟草可以通过60多种能够与DNA结合并使其发生突变的化学物质发挥致癌作用。因此，SCLC具有高肿瘤突变负担（tumor mutational burden, TMB），该特征能够导致肿瘤新抗原的释放，从而引发针对肿瘤细胞的适应性免疫反应，这为SCLC的免疫治疗带来了希望；
2.另一方面，约20%-40%的SCLC患者存在副肿瘤综合征，具有一定的免疫源性[12]。Madd ison等[13]发现，患有Lambert-Eaton综合征的SCLC患者生存率明显提高。即使临床上没有诊断出明显的副肿瘤综合征，自身抗体如抗神经元核抗体阳性的患者也具有明显的生存优势，这一定程度
上反映了SCLC诱发体液免疫应答的能力[14]。此外，既往回顾性研究[15]表明宿主免疫状态与SCLC的预后密切相关。

SCLC免疫治疗临床研究进展

一线治疗 目前有关 ICIs单独应用于SCLC一线治疗的研究很少，这可能与SCLC进展迅速、不进行化疗潜在风险大有关。考虑到化疗与免疫治疗之间有着潜在的协同作用：细胞毒性化疗药物可以诱导免疫源性细胞死亡，产生分子信号，促进癌细胞死亡碎片被抗原呈递细胞摄取，协同ICIs提高抗肿瘤活性，干扰肿瘤细胞的生长和传播[19,20]。因此大多数试验探索了化疗和免疫治疗联合应用的方法。

免疫联合化疗：

1. Ipilimumab是最早在SCLC中与化疗联用的 CTLA-4 抑制剂，尽管CA184-041研究发现Ipilimumab联合化疗（紫杉醇+卡铂）可以使免疫相关无进展生存 PFS提高；但是在随后进行的III期临床试验中，Ipilimumab联合 EP并未导致总生存的显著改善（HR=0.94; 95%CI: 0.81-1.09; P=0.377,5），这可能是因为在肿瘤微环境中缺乏相应的T细胞激活，Ipilimumab 无法有效地在SCLC中产生足够强的抗肿瘤反应。另一项评估Ipilimumab联合EP一线治疗ES-SCLC疗效的单臂试验也因为过量毒性而终止，1年无进展生存率仅为15.8%；
2. IMpower133研究发现，EP联合Atezolizumab组的中位OS 较单纯化疗组长2个月（P=0.007），该联合治疗方案于2019年先后被美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南、美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准作为ES-SCLC患者的一线治疗选择（图1）。
3. CASPIAN研究（一项随机对照的III期临床试验）探讨了Durvalumab联合铂-依托泊苷在ES-SCLC患者一线治疗中的疗效。最新的中期分析结果发现和单纯化疗组（n=269）相比，durvalumab联合铂-依托泊苷（n=268）可显著改善患者的总生存，其危险比为0.73（95%CI: 0.59-0.91; P=0.004,7）。Durvalumab联合化疗的毒性也是可接受的，发生导致死亡的不良事件（adverse events, AEs）较单纯化疗组少。Durvalumab联合EP组的中位OS长达13个月，有望进一步提高SCLC患者的总生存[25]；

一线维持治疗

化疗可以增强肿瘤对免疫治疗的敏感性，而且维持期的患者较疾病进展时具有更好的功能状态。因此，在维持期应用免疫治疗也许更安全有效。

1. 免疫单药

2018年7月公布了一项有关Pembrolizumab 在ES-SCLC维持治疗中作用的单臂II期研究的数据[26]。共纳入了45例广泛期SCLC患者，在他们接受一线铂-依托泊苷化疗后，每3周进行一次Pembrolizumab 200 mg静脉内维持治疗。初步结果提示中位PFS只有1.4个月，没有达
到预期的主要终点（3个月）。但是，肿瘤基质细胞程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）表达阳性的患者可以有长期生存获益，中位OS可达12.8个月，

2.免疫双药联合治疗

随机双盲III期试验（CheckMate 451）评估了Nivolumab单独或联合Ipilimumab用于ES-SCLC维持治疗的疗效。834例患者按1:1:1随机分配：单药治疗组每2周接受Nivolumab治疗，联合治疗组在完成4个周期的Nivolumab+Ipilimumab后接受Nivolumab单药维持，其余则接受安慰剂作为对照组。在2019年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）会议上公布的结果表明：与安慰剂组相比，联合治疗组与单药治疗组的OS均没有明显延长，其风险比分别为0.92（95%CI: 0.75-1.12）和0.84（95%CI: 0.69-1.02）。
总之，目前已有结果的探索维持治疗的试验均没有达到主要终点，但是PD-L1表达阳性的患者似乎可以从pembrolizumab维持治疗中获益，大型临床试验CheckMate 451中具有特定标志物的SCLC患者是否也可以获益仍然值得进一步探讨。

二线及以上治疗

1.免疫单药

1. CheckMate-032 试验评估了在病情进展的SCLC患者中应用Nivolumab或Nivolumab联合Ipilimumab治疗的安全性和有效性。起初进行的是非随机队列研究，共纳入216例既往接受过治疗的患者，接受单药Nivolumab（每2周，3mg/kg），或不同组合的Nivolumab+Ipilimumab治疗（1mg/kg+1mg/kg，1mg/kg+3mg/kg或3mg/kg+1mg/kg），结果表明，单独使用Nivolumab、Nivo1+Ipi3和Nivo3+Ipi1的客观缓解率ORR）分别为10%、23%和19%，显示出良好的抗肿瘤活性。随后进行的随机队列研究表明，Nivolumab联合Ipilimumab组的主要终点ORR较Nivolumab单药组显著提高，分别为21.9%和11.6%，但是联合治疗组在长期总生存方面的获益不如单药治疗组：两组的中位OS分别为4.7个月和5.7个月。并且，Nivolumab联合Ipilimumab组AEs的发生率相对更高（37.5% vs 12.9%），但这些毒性都是可接受的[29]
2. CheckMate 331试验（一项III期临床随机对照研究）比较了Nivolumab单药（n=284）与化疗（n=285）用于SCLC患者二线治疗中的疗效。研究共纳入569例在一线化疗后复发/进展的SCLC患者，按1:1的比例随机接受Nivolumab或化疗（拓扑替康或氨柔比星）。2018年ESMO会议上公布了该研究的初步结果，发现Nivolumab组与化疗组两组间的OS没有统计学差异（HR=0.86; 95%CI:0.72-1.04;P=0.11），研究未达到主要观察终点。值得注意的是，在铂耐药SCLC人群中，接受Nivolumab的患者可能有长期生存获益（HR=0.71; 95%CI:0.54-0.94），
3. KEYNOTE-028试验的SCLC队列探讨了Pembrolizumab用于二线及以上治疗的临床活性和安全性。该队列共招募了24例PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的广泛期SCLC患者。结果表明，所有患者的客观反应率为33%，优于拓扑替康（标准二线治疗）的9%-23%[7]。此外，患者的中位反应持续时间和中位OS分别为19.4个月和9.7个月，展现出临床上有意义的抗肿瘤活性，并且总体耐受性良好。
4. 随后，KEYNOTE-158的SCLC队列纳入了更多的人群（107例患者）来探索pembrolizumab
   对复发SCLC患者的疗效。中期数据表明，研究的主要终点ORR为18.7%，中位OS为9.1个月，证实了单药Pembrolizumab是SCLC复发患者的一种有效治疗选择[32]。最近的一项研究[33]对这两项临床试验的结果进行合并分析，发现纳入人群中共有83例患者既往接受过二线及以上的治疗，他们的ORR为19.3%，其中约61%的应答者反应持续时间超过18个月。基于这些数据，FDA已经批准Pembrolizumab用于在含铂化疗及至少另一种先前的治疗方案后病情进展的晚期SCLC患者。
5. 一些临床试验也对抗PD-L1抑制剂在二线治疗中的疗效进行了评估。一项涉及17例复发ES-SCLC 患者的Ia期研究发现Atezolizumab具有可耐受的安全性，在疗效和生存方面也取得了令人鼓舞的结果，根据免疫相关反应标准确定的ORR为24% [34]。但令人遗憾的是，随后的IFCT-1603试验没有达到预期的主要终点。2019年5月公布的数据表明，Atezolizumab组和 化疗组（拓扑替康或EP重新诱导化疗）在6周时的ORR分别为2.3%和10%。此外，PFS数据也相当令人失望，Atezolizumab组中位PFS明显比化疗组低（1.4个月 vs 4.3个月）[35]
6. 有关Durvalumab在SCLC二线及以上治疗的研究表现出良好的安全性。共21例ES-SCLC患者在疾病进展后每2周接受Durvalumab 10 mg/kg治疗，结果显示该方案的毒副作用小，发生的所有免疫相关不良事件均为1级或2级[36].

免疫联合化疗

一项II期小队列研究探讨了化疗联合抗程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）药物对难治性ES-SCLC患者的疗效, 共26例接受EP化疗后, 疾病进展的患者被纳入研究，接受6个周期的紫杉醇治疗，并从第二周期开始联用Pembrolizumab。所有患者的ORR为23.1%，中位OS可达9.2个月。该联合治疗方案的毒性是可以接受的，主要不良事件考虑是由化疗引起的。研究还发现中位PFS与PD-L1表达之间无明显关联（P=0.897）。未来需要进一步的研究以确定可能受于
Pembrolizumab联合治疗的患者。

免疫双药联合治疗

1. 2018年A SCO会议上报告了 PD-L1单抗Durvalumab联合抗CTLA-4单抗Tremelimumab二线治疗ES-SCLC的安全性和有效性。这项I期单臂研究中所有患者（n=30）的ORR为13.3%，中位反应持续时间可达18.9个月。并且，研究人员观察到在铂敏感和铂耐药/难治性患者中联合治疗的反应均是持久的，
   2.BALTIC试验也探讨了Durvalumab联合Tremelimumab应用于铂难治/耐药ES-SCLC的初步疗效。21例患者每4周接受Durvalumab联合Tremelimumab治疗，持续4个月，然后从第16周起单独用Durvalumab治疗。截止至2018年2月2日，中位治疗时间约为14周，ORR为9.5%（95%CI:
   1.17%-30.38%），12周的疾病控制率（disease control rate, DCR）为38.1%，研究中与治疗有关的AEs的发生率约为19%。可见，Durvalumab联合Tremelimumab在难治性复发ES-SCLC中显示出可耐受的安全性，并可以促进抗肿瘤活性[39]

免疫联合放疗

放射治疗可以诱导免疫原性细胞死亡、清除耐药细胞，阻止其扩散到胸腔外[40,41]，因此免疫治疗联合放疗可能是一种有效的治疗方案。一 项 I I 期 随 机 对 照 研 究 评 估 了 免 疫 双 联 治 疗
（Tremelimumab+Durvalumab）联合或不联合立体定向放疗治疗复发性SCLC的疗效。研究共纳入17例患者，其中A组有8例患者，每4周接受Tremelimumab（1,500 mg）和Durvalumab（75 mg）治疗，B组有9例患者，除了接受Tremelimumab和Durvalumab治疗外，还接受了放疗。2019年在ASCO会议上的初步结果表明，两组之间的疗效没有显著差异，但接受放疗联合免疫双联治疗的中位PFS和OS均有改善的趋势[42]。这是目前唯一一项已经有结果的免疫联合放疗治疗SCLC的临床研究，其余的临床试验正在进行中，如表2所示

RCT

1. 一项 II 期临床试验评估 ED-SCL 患者使用 pembrolizumab 作为依托泊苷和铂类治疗后的维持治疗，表明 pembrolizumab 与化疗联合治疗对于 ED-SCL 患者来说是优于单 独 化 疗 的 。
2. 随 机 、 双 盲 I 期 临 床 试 验 (KEYNOTE-604 (NCT03678)）Pembrolizumab plus EP significantly improved PFS compared with placebo plus EP as first-line therapy for patients with ES-SCLC. No unexpected toxicities were seen with pembrolizumab plus EP.
   3.在 2016 年的 CheckMate032 试验中，针对复发的 ED-SCL 患者，单独使用 Nivolumab 与 Nivolumab、Ipilmuab 联合使用的疗效做对比，有效率分别为 10%、19%~23%，理论上 1 年生存率分别提高了 3%和 35%~43%，这使得 SCLC 患者的二线治疗取得进展。
   An objective response was achieved in ten (10%) of 98 patients receiving nivolumab 3 mg/kg, one (33%) of three patients receiving nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg, 14 (23%) of 61 receiving nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg, and ten (19%) of 54 receiving nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg.
3. CD47抑制剂，CD47 是存在于免疫细胞表面的一种抑制性受体，其通过分泌信号调节蛋白抑制巨噬细胞及其他髓系肿瘤细胞，促进肿瘤血管的增殖并抑制效应 T 细胞的作用，从而使得肿瘤细胞免疫逃逸。CD47 被认为是髓系特异性免疫检查点而成为研究热点，而骨髓细胞活化的关键即是 CD47 信号调节蛋白α(SIRPα)轴。阻断 SIRPα轴,即使用 CD47 抗体，不仅可以恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的杀灭作用，促进细胞毒性 T 细胞的活化，也似乎可对其他抗体疗法起协同作用。
4. DLL3 抑制剂，DLL3(抑制性 Notch 配体 Delta 样蛋白 3)作为 Notch 信号通路的配体，通过抑制该通路信号，促进 ASCL1 的表达，与 SCLC 的发生、发展密切相关。目前 Rova-T 治疗 DL3 高表达的复发难治性 SCLC 的ⅠA/ⅠB 期临床试验显示，ROVA-T 疗效明确，总缓解率为 39%，临床获益率为89%，二、三线患者的 1 年生存率为 32%[39-40]，这无疑带给我们巨大的惊喜。也发现 DL3 处于高表达水平的SCLC(免疫组化检测，表达率≥50％)显示出对 Rova-T 更好的反应[38]。由此推测DLL3 可能是 Rova-T 评估疗效的生物标志物，Rovalpituzmab tesirne, a
   DL3-targetd antibody-rug conjugate, in recurent smal-celung caner: a first-inhuman, first-inclas, open-label, phase 1 study
5. ADCs(antibodyrug conjugates 抗体-药物-偶联物)，许多肿瘤表面抗原可作为靶点为 SCL 的免疫治疗与靶向治疗提供可能，但有些肿瘤细胞表面抗原虽不能为治疗提供直接活性，却能通过抗体-药物-偶联物的形式对肿瘤细胞起到杀伤作用，这与单纯的化疗相比更具靶向抗瘤性，也能在一定程度上降低毒副反应。CD56 是神经内分泌起源的诊断性标志物，在大多数(约74％)SCLC组织中处于高水平表达[41-42]。其无论作为单一疗法或者与化疗联合应用在 SCL 临床前模型中都显示出活性，表明其可能有改善 SCLC 预后的潜力[43][45]，这可能与增强机体免疫对肿瘤细胞的敏感性，进而激活不同的细胞凋亡通路有关。两个涉及 CD56 阳性 SCLC 患者的 I 期研究显示，临床获益率(包括部分反应和疾病稳定超过 75 天)为 25%，疾病整体控制率为 64%[46]。但也有不同的结果出现，一项 I 期研究显示，联合组相对于单用化疗组可见反应率略有优势(67％ vs. 59％)，但中位 PFS 及 OS 差异似乎并不明显，而且骨髓抑制、感染等严重副反应一度导致试验无法进行。
6. Sacituzmab govitecan 是一种由伊立替康的活性代谢物和 Trop-2 人源化靶向抗体组成的 ADC，主要用于复发或难治性 ED-SCL 患者的二线治疗。一项纳入53 例 IV 期 SCL 的研究显示，Sacituzmab govitecan 的应用使该类患者大于 4 个月的临床获益率为 34%；中位 PFS 和 OS 分别为 3.7 个月和 7.5 个月，疗效喜人。同时在化疗敏感、抵抗两个亚组中(标准化疗 3 个月后复发称之为化疗敏感，3 个月内复发称之为化疗抵抗)效果相似，有效率分别为 17％和 16％，故无论患者一线化疗敏感状态如何，其均可作为 ED-SCL 的二线治疗方案，突破了应用条件的限
   制[48]，为 ADC 的研究提供了方向和希望。但是该类强效药物组合比例仍需进一步优化，否则会因严重的毒副反应而适得其反。

靶向治疗

虽然 SCL 患者的基因突变点较多，但大多数针对特异性突变点或者信号通路的研究结果都不尽如人意，可能与 SCL 患者中 KIT 外显子 9 或 1 突变的发生率低、EGFR (表皮生长因子受体)突变罕见等有关。

1. MYC

多项研究结果显示 SCL 细胞的增殖与 MYC 的扩增和 MYC 蛋白的过表达有关，其中主要为 CHK1 和 PARP1 的影响。而 CHK1 抑制剂能够有效的抑制 MYC 的扩增。对此，通过蛋白组学分析鉴定了 CHK1 和 MYC 作为 CHK1 抑制剂的敏感性预测生物标志物[49]，其表明 CHK1 抑制剂可能在 MYC 扩增或 MYC 蛋白过表达的 SCLC 中特别有效，

2. 抗血管生成靶向药物

现研究得最多的抗血管生成药物为贝伐单抗。一多中心 I 期随机试验中表明贝伐单抗可改善PFS(6.7 vs 5.7 个月，P = 0.30)。而法国 Coperative Thoraci Intergoup(IFCT)-082研究显示，ED-SCL 诱导化疗后加用贝伐珠单抗不能改善患者 PFS[50]。值得注意的是目前贝伐单抗联合化疗在 SCL 中可以改善 PFS 的证据较弱且大部分来自 I期试验，故暂时没有达成共识。

3. mTOR 抑制剂

RICTOR 是 mTORC2(哺乳动物雷帕霉素靶点，复合物 2)的亚单位，主要通过磷酸化而被激活 ，可调节细胞的生长 、增 值，也可调节上皮间质转化(Epithelia-mesnchymal transiton , EMT)。为了进一步验证其对靶向 PAM 通路(PI3K /AKT / mTOR)的药物敏感性，研究者使用了三种不同的 mTOR 抑制剂：AZD805，AZD2014 和 INK128 进行试验，发现高 RICTOR CNV 的细胞对所有 mTOR 抑制剂反应比没有 RICTOR CNV 的细胞更敏感[53]