西有亚当夏娃，东有女娲，然而无论哪一种造人传说都强调男女有别。社会中的男女也表现出很多不同之处，如男性倾向理性思维、女性倾向感性思维；以及衣着打扮；承担的社会角色等。同样，医学上虽然在很多疾病上男女都使用同样的治疗手段，但不乏有疾病表现出巨大的性别差异，如男性的心血管疾病发病率明显高于女性，而女性甲状腺疾病明显高于男性。
那么作为人类健康主要威胁的癌症是否也具有性别差异呢？答案是肯定的。
但是如今大多数情况下，我们无法那么明显的感知到癌症的性别差异。这是因为除了那些特有器官的癌症，如宫颈癌，前列腺癌等（这里为了显示出小编是专业的，这里就没有列出乳腺癌，那是因为男性也会发生乳腺癌）。癌症本身的巨大异质性，在过去已经让科学家和临床工作者无暇研究其具有的性别差异，就好比温饱问题还没有解决，何谈精神生活。但随着肿瘤治疗手段越来越多样，以及各种先进的科学技术运用到癌症治疗中，我们逐渐具有更加精细化治疗癌症的能力，也是如今所提倡的精准治疗和个性化治疗。
近期，一篇发表在Nat Rev Cancer(IF:60.7)杂志上的名为“Improving understanding of cancer in the gender diverse population”的文章引起广泛热议(图1)。这篇文章提出了变性癌症患者在临床往往被不公平对待，导致这部分癌症患者内心受到极大的打击，以至于更加无法坚持抗癌治疗。作者呼吁临床工作者在对变性癌症患者要更加考虑激素和由于变性后紊乱的内分泌系统的变化来确定后续治疗方式，社会各界也开始关注肿瘤治疗中不同性别对不同药物应答率的影响。当然，变性癌症患者是极少数的，但是由此反应出一个一直被忽视的问题，就是性别差异对肿瘤患者的影响是巨大的，那下面小编就来解读一下不同性别对肿瘤生长影响的研究。
图1：
1.神刊发文揭示全球肿瘤发生率具有性别差异的研究
在肿瘤研究领域有一本期刊被奉为神刊，由于刊载的每一篇文章都有很高的引用率，因此它的影响因子一路飙升。这本神刊就是《CA Cancer J Clin》，2021年的影响因子已经达到恐怖的508.7。就是这样的一本期刊，在今年专门发表了一篇名为“Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries”的文章，全面分析了全球肿瘤发病特征的性别差异。这篇文章从5月份发表到现在，已经被引用了756次，看到这个数字时小编已经被吓得不敢出声。这也间接说明这篇文章所研究的内容得到广泛认可，且影响巨大。那么，接下来小编就和大家一起仰慕一下这篇文章吧。
图2：
基于全球185个国家36种癌症的临床数据，除了男女性器官倾向的癌症，研究者发现其余多种癌症的发病率和致死率也具有明显的性别差异，如男性的肺癌和肝癌发病率和致死率均显著高于女性，而女性的甲状腺癌发病率较高(图2)。
图3：
并且在人类发展指数不同的国家中，癌症发病率和致死率的这种性别差异表现的更为显著（图3）。这表明人群的基本特征以及生活方式会加大癌症发病率和致死率的性别差异，尤其是在人类发展指数高的国家(发展中国家)的癌症发病率和致死率均很高，更容易表现出性别的差异。
以上的讲述可能有些笼统，不好理解，那么下面小编就拿一个具体的例子来说。肺癌，在男性和女性中的发病率均很高，就是这样的一种癌症被证实具有很明显的性别差异。大家可能会觉得这是与男性抽烟者比较多有关，但是对于不抽烟的肺癌患者中，男性的死亡率依然高于女性。而且这种差异在全球内广泛存在，但是在一些地方尤其显著，如亚洲西部的国家土耳其，男性的肺癌患病率是女性的5倍。
图4：
很明显，基于2020年全球临床癌症患者的统计数据，我们可以看出生活习惯和地域差异对癌症性别差异的影响不是最主要的，肯定还有其它因素在其中发挥着重要作用。科学家就在不断寻找这种差异的根本来源。
研究癌症的性别差异最早的一篇重大研究发表在2016年的cancer cell（IF:31.7）杂志上，篇名为“Comprehensive Characterization of Molecular Differences in Cancer between Male and Female Patients”。大家可能不信，这项研究是一篇纯生信的数据挖掘文章，而且还是用我们耳熟能详的TCGA数据库。其实这都不算啥，还有挖掘TCGA数据发表cell的呢。大佬一出手，就知有没有。同样是做数据挖掘，只要角度新颖，做出的结果可靠，是完全有机会冲击高分文章的。当然，这里排除只是按照常规套路灌水，浑水摸鱼的低级玩家。
该项研究结果显示在所有与癌症治疗临床实践相关的基因中，超过半数显示出明显的性别差异。研究者认为，对于性别差异大的癌症类型，当前不考虑性别差异的肿瘤治疗临床实践是不科学的，这项研究工作为将来发展性别特异的精准癌症治疗奠定了基础。这些显示出明显性别差异的基因对于临床治疗用重要的启示，它们或是治疗靶点，或是能够预测患者生存或治疗应答的生物标志物。对于性别差异大的癌症类型，性别特异的临床试验成功的可能性会更大。特别是如今各种测序技术的普遍化，更方便我们发现癌症中男女性别差异的基因。
图5：
在许多癌症类型中，男性发病率高且致死率高是惊人且无法解释的。紧接着2017年的一篇Nat Genet（IF:38.3）的文章就针对这个现象展开研究。
作者发现 X 染色体的许多小片段基因可以依靠配对X染色体的拷贝而避免失活(女性有两个X染色体，X染色体的基因具有两个拷贝)，这将保护女性免受单个基因突变引起的功能完全丧失。为了确定推定的“逃避 X 失活肿瘤抑制基因”（EXITS）基因，作者分析了 21 种肿瘤类型中超过 4,100 种癌症的体细胞改变存在的性别差异，其中783 个非假常染色体区 (PAR) X 染色体基因中有 6 个（ATRX、CNKSR2、DDX3X、KDM5C、KDM6A 和 MAGEC3）。在与 18,055 个常染色体和 PAR 基因的相比中，在男性中更频繁地表现出功能缺失突变（基于错误发现率 < 0.1），基于费舍尔统计学检验<0.0001。如图5所示，作者将肿瘤分为弱/强性别影响组，并且严重受性别影响的肿瘤类别多于轻微的癌症种类。
进而对多种癌症和几种个体肿瘤类型的综合分析后,作者发现X染色体失活的基因在男性中存在偏向性突变，而且这是一种非常普遍现象。因此，女性中 EXITS 基因的双等位基因表达解释了女性与男性相比在各种肿瘤类型中癌症发病率降低的部分原因。
图6：
男女性别上直接的生物学差异除了表现为染色体的不同，还表现为如激素，代谢等内分泌系统功能的不同。一般情况下，男性的基础代谢显著高于女性，可以简单理解为干同样的活，男性需要比女性消耗更多的能量。当然，从表明上看这种相对高消耗的代谢方式是没有任何问题的，但是从老化的角度看，在高消耗的状态下细胞是更容易老化的。
此外，科学家还发现在男性和女性的癌症中，葡萄糖代谢可能通过不同的途径进行。男性和女性癌细胞的葡萄糖代谢具有明显的差异。在男性癌细胞中，葡萄糖通过糖酵解途径分解而产生能量(ATP)：丙酮酸进入TCA循环，然后氧化磷酸化。癌细胞倾向于将丙酮酸转化为乳酸，在血液中循环并进入其他癌细胞。研究者还发现葡萄糖转运体1(GLUT1)、乳酸丙酮酸转换酶(LDH)、LDHB亚基在男性胶质瘤中较高；乳酸转运体(MCT4)在男性黑色素瘤中较高。相比之下，在女性中，葡萄糖代谢的中间体可能优先转向能量效率较低的戊糖磷酸途径(PPP;如右侧结肠癌(RCC)会倾向抗氧化剂NADPH相关的代谢模式。
图7：
除此之外，两性之间的免疫力也是不同的。女性比男性有更强的适应性和先天免疫反应。这些增强了抗病毒T细胞免疫和抗癌反应。并且，这还有利于女性更有效的应对各种炎症，从而可以保护她们远离慢性炎症相关的癌症。此外，女性的微生物群可以改善对抗癌免疫治疗的反应。另一方面，男性感染病原体的风险更高，因此感染相关癌症的风险也更高。
从以上分析看，无论从基因组还是内分泌功能方面，抗癌这块确实女人天生更有优势。但是，广大男性同志们不要慌，是否患癌还与很多其它因素有关，如生活方式。只要保持良好的生活习惯，癌症面前依旧倾向于是男女平等滴。
上面讲了那么多高分文章，貌似对我们普通的“科研生力军”没有多大帮助，如何从中抽取一些简单的科研思路运用于数据挖掘呢？那下面小编就简单分析一下如何做癌症性别差异的数据挖掘。首先，我们都知道无论是GEO还是TCGA数据，性别这一块的信息还是比较全的，这就保证了可以有足够的数据助力我们挖掘各种肿瘤的性别差异；其次，如今一般的数据挖掘都被挖烂了，几乎没啥可再分析的了，但是专门做某一种癌症性别差异的数据挖掘还是很少见，因此对于编辑来说，以性别为变量的数据挖掘肯定会有耳目一新的感觉；最后，从以上的分析中我们可以发现，在某一些癌症中，性别差异确实比较明显，因此研究癌症的性别差异可能会发现比较重要的肿瘤生长机制，后期可以用不同性别的小鼠做功能验证。
[参考文献]
1.Berner AM. Improving understanding of cancer in the gender diverse population.Nat Rev Cancer. 2021 Jun 23. doi: 10.1038/s41568-021-00379-5.
2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660.
3. Yuan Y, Liu L, Chen H, Wang Y, Xu Y, Mao H, Li J, Mills GB, Shu Y, Li L, Liang H. Comprehensive Characterization of Molecular Differences in Cancer between Male and Female Patients.Cancer Cell. 2016 May 9;29(5):711-722. doi: 10.1016/j.ccell.2016.04.001.
4. Dunford A, Weinstock DM, Lawrence MS, Getz G, Lane AA. Tumor-suppressor genes that escape from X-inactivation contribute to cancer sex bias.Nat Genet. 2017 Jan;49(1):10-16. doi: 10.1038/ng.3726.
5. Haupt S, Caramia F, Klein SL, Rubin JB, Haupt Y. Sex disparities matter in cancer development and therapy.Nat Rev Cancer. 2021 Jun;21(6):393-407. doi: 10.1038/s41568-021-00348-y.
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