今天跟大家分享的是2019年11月份发表在International Journal of Molecular Sciences. (IF: 4.183)杂志的一篇文章，这是一篇关于RNA编辑与肿瘤免疫微环境的研究。
APOBEC3-Mediated RNA Editing in Breast Cancer is Associated with Heightened Immune Activity and Improved Survival
乳腺癌中APOBEC3介导的RNA编辑与免疫活性和生存相关
APOBEC3酶能够显著促进癌症中DNA诱变。这些酶也能够将RNA特定位置的C碱基转化为U。然而目前尚不知道这种C-U RNA编辑在癌症中的重要性。该工作开发了一个生物信息学工作流程，使用1040个乳腺癌肿瘤的外显子组和mRNA测序数据，发现了APOBEC3介导的RNA编辑位点的RNA编辑水平。尽管受限于测序深度的影响，但在肿瘤和正常组织中均观察到了RNA编辑现象。对于440个位点（411个基因），编辑发生在0.6％–100％的肿瘤中（平均20％，SD为14％），平均水平为0.6％–20％（平均7％，SD为4％）。与低RNA编辑的肿瘤相比，高RNA编辑肿瘤具有更高的免疫相关基因的表达，以及更高的T细胞和M1巨噬细胞浸润，B和T细胞受体多样性以及免疫细胞溶解活性。此外，肿瘤中高RNA编辑的患者具有更好的无疾病和无进展生存率。综上，APOBEC3介导的RNA编辑发生在乳腺癌肿瘤中且与免疫活性和生存率呈正相关。
结果
1. APOBEC3介导的RNA编辑位点概述
文章对5208个RNA编辑位点进行研究。大部分的RNA编辑位点都是通过APOBEC3A转染识别的，且大部分编辑位点均位于coding区域（图1a）。进一步估计TCGA-BRCA组织中的RNA编辑水平。并绘制编辑水平的分布（图1b），一些基因的RNA编辑比例高（GATAD2B，100%）。且展示了一些编辑水平和编辑比例高的30个基因（图1c）。
图1APOBEC3介导的RNA编辑
2. 乳腺癌中APOBEC3介导的C到U RNA编辑
肿瘤和正常组织的编辑评分相似（t检验p=0.06）。不同stage的肿瘤组织中和不同的TNM分期编辑高的比例相似（图2）。然而不同的受体状态样本的差异显著。
图2 RNA编辑水平与临床特征关联
3. APOBEC3基因表达与RNA编辑相关性优于APOBEC介导的突变
RNA编辑水平与APOBEC3基因表达相关，即高RNA编辑组与低RNA编辑组的基因表达差异显著（图3a）。且编辑水平与基因表达呈现显著的相关性（图3b）。然而编辑水平与突变负荷是没有相关性的，但是RNA编辑与CNA，非整倍体等相关（图3c）
图3RNA编辑和APOBEC3基因表达以及肿瘤的基因组特征
4. RNA编辑与免疫但不是癌症发展相关的基因集的丰富表达相关联。
接下来对高RNA编辑组和低RNA编辑组进行差异表达分析，识别得到66个上调基因和20个下调基因。其中APOBEC3A差异最显著。利用GSVA进行富集分析得到6个免疫相关的基因集（图4a）。以及五个其他的MsigDB基因集中，例如血管生成和上皮间充质转化（图4b）
图4 免疫相关基因集在高RNA编辑肿瘤中的表达富集
5. 高RNA编辑可提高肿瘤的免疫活性
利用CIBERSORT评估肿瘤免疫细胞比例。发现RNA编辑高和低的肿瘤组在整体淋巴细胞浸润相似，然而高RNA编辑的肿瘤具有更多的T细胞以及T细胞亚型，且B细胞的比例显著下降（图5a）。高RNA编辑的样本的免疫反应增强，例如TCR、BCR等（图5b）
图5 RNA编辑与免疫微环境特征
6. 肿瘤中具有高RNA编辑的肿瘤患者生存率更高
对TCGA中高RNA编辑和低RNA编辑的的乳腺癌病人的无病生存率和整体生存率进行评估。可以发现RNA编辑与病人的预后显著相关，高RNA编辑病人预后较好。
图6 RNA编辑与预后分析
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