2022-12-05

PNAS | 头颈癌体细胞拷贝数变化预测免疫治疗反应

原创 图灵基因 图灵基因 2022-12-05 10:16 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

由纽约大学Grossman医学院和加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心的研究人员领导的一项研究发现，在癌细胞9号染色体特定区域具有较多遗传物质的头颈癌患者，在接受免疫检查点治疗（ICT）后的存活时间是在相同位置具有较少遗传物质的患者的三倍。结果发现，HPV阴性的头颈鳞状细胞癌（HNSC-HPVneg）患者在接受抗PD-1检查点抑制剂免疫治疗后，其癌细胞中9号染色体9p24.1区域剂量增加的患者平均存活30个月，而9p24.1剂量较低的患者平均存活11个月。

“这些发现揭示了9p24.1是一个基因定义的轴，它有望首次确定检查点抑制剂用于HNSC患者的表现是好是坏。”纽约大学Langone健康中心系统遗传学研究所助理教授Teresa Davoli博士说，“如果我们有一种方法来判断哪些患者没有反应，医生就可以迅速将他们转向化疗，而不是让他们暴露在免疫疗法带来的巨大副作用中。”

Davoli是该团队在《PNAS》上发表的研究的共同高级作者，该研究题为“Somatic 9p24.1 alterations in HPV– head and neck squamous cancer dictate immune microenvironment and anti-PD-1 checkpoint inhibitor activity”。（相关文章“Newfound cancer cell biology suggests which patients will respond to immunotherapy”）

癌细胞通过劫持检查点传感器来躲避系统，检查点传感器阻止免疫细胞攻击正常细胞。检查点抑制剂免疫疗法使用一种叫做抗体的蛋白质使肿瘤对免疫系统再次可见。作者指出，抗PD-1免疫检查点疗法现在是头颈部鳞状细胞癌（HNSC）护理标准的一个组成部分。然而，并不是所有的患者都对这种治疗有良好的反应。“尽管有显著的深度和持久的反应，大多数患者并没有从抗PD-1治疗中获益，即使是那些肿瘤表达高水平PD-L1的患者。”

抗体只有在有足够多的免疫细胞存在的情况下才会起作用，这种状态被称为“免疫热”肿瘤微环境（TME），但科学家们对为什么这么多患者在“免疫冷”肿瘤附近的免疫细胞太少知之甚少。

研究人员解释说，在最初的基因错误将正常细胞转化为癌细胞后，其他类型的变化可能会使情况恶化。其中包括染色体数量的变化，有些癌细胞含有比正常细胞更多的染色体，而有些则较少。这种体细胞拷贝数改变（SCNA）的发生，是因为当一个细胞分裂成两个并在其子细胞中平均分裂其染色体时会发生错误，当单细胞人类胚胎繁殖形成胎儿时，这种错误会发生数十亿次。在每一次分裂中，，复制错误都可能导致从一代细胞到下一代细胞的染色体加倍、丢失或缩短。

在他们最新报道的研究中，研究小组研究了HPV阴性头颈部鳞状细胞癌（HNSC-HPVneg），这是头颈癌中最常见和最致命的亚型，全球每年有超过20万人因此而死亡。只有约15%的头颈癌患者对免疫检查点阻断反应良好。头颈部癌症有很多原因，HPV阴性指的是那些不是由感染人类乳头瘤病毒（HPV）引起的癌症。更常见的HPV阴性癌症是由吸烟、酗酒和染色体复制畸变引起的。作者说，在快速分裂的癌细胞驱动下的不受控制的生长过程中，复制错误的可能性要大得多，这解释了大多数HPV阴性头颈鳞状细胞癌中存在的“广泛的”染色体复制数变化。

研究人员领导的2021年的一项研究表明，染色体臂9p更有可能在免疫治疗无效的免疫冷肿瘤中丢失。9p包含许多基因，包括编码干扰素的基因，干扰素是一组免疫系统信号蛋白，可以触发对癌细胞的攻击。研究人员解释道：“以前，我们确定复发性9p21.3缺失是人乳头瘤病毒阴性（HPV–）HNSC的早期遗传驱动因素，与局限于HPV–疾病的免疫性冷肿瘤微环境（TME）信号有关。然而，早期的研究并没有确定哪个区域(和基因)负责免疫冷检查点治疗耐药性。在评论他们自己的和其他人的研究时，该团队指出：“尽管出现了这些与9p相关的免疫基因和ICT效应，但解剖9p的尝试未能揭示一个明确的候选中介，可能是组织特异性的免疫反应和ICT益处。”

最新报道的工作表明，9p24.1位点可能是关键，而不是9p21位点。在他们的分析中，研究团队测量了HNSC-HPVneg患者癌细胞中9p24.1基因组丢失的程度，这些数据来自美国国家癌症研究所关于癌细胞遗传学的海量数据库——癌症基因组图谱(TCGA)，以及Caris生命科学公司的患者数据集。研究小组首次将9p24.1缺失与检查点抑制剂治疗后的生存时间联系起来。他们写道:“这些数据建立在我们之前的报告上，表明HPV - HNSC中9p体细胞拷贝数丢失与免疫冷肿瘤微环境和抗PD-1免疫治疗后生存率低有关。”

当研究人员接下来对十种实体肿瘤进行全外显子组分析时，他们还发现额外的9p24.1会导致其他鳞癌类型的患者出现免疫性冷特征，包括肺鳞癌、宫颈鳞癌和食管鳞癌。“重要的是，我们不仅在我们的报告和其他最近的报告中确认和扩展了双9p丢失/免疫-冷/ICT耐药性观察，我们还证明了9p24.1获得可能是HPV - HNSC和其他鳞癌中免疫激活和ICT应答的驱动因素。”科学家们说。

已知9p染色体片段包括位于9p24.1上的JAK2（Janus激酶；Jak）等基因——该基因直接控制干扰素的产生和应答。在该团队的假设中，额外的9p24.1拷贝通过Jak信号增加了癌细胞中的干扰素反应信号，已知Jak信号会招募更多的NK细胞和T细胞侵入和攻击肿瘤细胞。

“这一发现证明了开发9p24.1或Jak生物标志物测试来选择患者进行检查点治疗的合理性。”Davoli实验室的博士后学者、第一项研究的作者Xin Zhao博士说，“Jak DNA或RNA表达可能需要纳入任何鳞状或实体肿瘤的精确治疗策略，其中9p24.1剂量塑造了肿瘤周围的环境。”

正如作者总结的那样，“…该报告提供了来自四个队列的多组学证据，表明HPV - HNSC中从冷到热的免疫TME变化的谱高度受HPV - HNSC中9p24.1剂量的体细胞变化的影响。9p24.1基因剂量和免疫TME[肿瘤微环境]之间的强相关性为开发生物标志物来指导HPV - HNSC和其他类型肿瘤中的ICT提供了机会。”