大家好，本周给大家分享的是2022年1月份发表在Genome biology上关于应用多基因转录组风险评分（PTRS）的一篇文章。
文章题目：Polygenic transcriptome risk scores (PTRS) can improve portability of polygenic risk scores across ancestries（多基因转录组风险评分（PTRS）可以提高多基因风险评分在不同祖先间的可移植性）
期刊： Genome Biology
影响因子： 2020_IF= 13.583; 中科大类: 生物 1区; JCR分区: Q1
发文单位：美国芝加哥大学、宾夕法尼亚大学等国9家单位。
文章作者：美国芝加哥大学 Yanyu Liang 为第一作者，Hae Kyung Im 为通讯作者。
摘要：多基因风险评分（PRS）对于将全基因组关联研究（GWAS）的结果转化为临床实践具有重要价值。目前大多数GWAS研究基于欧洲血统的个体，导致其在非欧洲血统的人群表现不佳。作者介绍了基于预测转录水平（而非SNP）的多基因转录组风险评分（PTRS），并利用英国 生物银行数据库中数据探讨了PTRS在人群中的可移植性。研究表明，在非洲人后裔样本中性能损失最为严重，PTRS具有显著更高的可移植性，与PRS组合使用时性能更佳。
主要结果：
1、实验设置
图1描述了该研究中使用的发现、训练和目标集的实验设置。作者在英国生物银行数据库中随机选择了356476名不相关的欧洲人作为发现集。为了测试风险评分的表现，作者利用英国生物银行数据库构建了5个目标集，参与者来自不同的祖先。作者将6413名非洲裔、1326名东亚裔和6479名南亚裔个体用于非欧洲目标集。作者还保留了两组随机选择的5000名欧洲人作为额外目标集。其中一个被选为欧洲参考集，第二个欧洲目标被用作测试集，以评估同一祖先中结果的可变性。为了预测转录组，作者下载了多个祖先的预测权重。
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图1. 实验设置。用于测试PRS和PTR在人群中的可移植性的实验设置描述。
2、预测的转录组捕获的芯片遗传力比预期的高
图2A显示了在EUR目标集中计算的GTEx EUR转录组解释的遗传力比例分布。研究发现基于GTEx EUR全血的预测转录组平均捕获22.9%（s.e.=2.9%）的性状遗传力。10个组织中预测的转录组解释了更大部分的遗传力，这表明来自多个组织的转录组通常会改善预测能力。研究发现（图2B）在非洲目标集中，与使用MESA EUR转录组相比，尽管解释的方差比例不显著（1.1%，p=0.065）,使用祖先匹配的MESA AFHI转录组产生了更高的PVE。对于欧洲目标集，使用MESA AFHI或EUR转录组之间的差异接近于0（0.3%, p=0.50）。这种缺乏显著性的原因可能是基于阵列的MESA转录组数据的局限性，促使需要生成改进的非欧洲转录组预测因子。
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图2. 预测转录组解释的方差比例（PVE）。A. GTEx EUR转录组模型的PVE（由预测的转录组解释的表型变异的比例）与芯片遗传力的比率（左侧使用全血，右侧使用10个组织）。B.基于MESA EUR的预测转录组（x轴）和基于MESA AFHI的预测转录组（y轴）的PVE。每个面板显示一个祖先组的计算结果，每个点显示一个性状。
3、PTRS的预测精度接近其PVE估计的近似上限
PTRS（基于GTEx EUR）的预测准确度平均低于PRS的准确度，如图3A中欧洲目标集的17个性状所示。预测的转录组解释了约五分之一的遗传力，作者预计PTRS的预测性能约为PRS性能的五分之一。然而，PTRS的性能约为PRS性能的一半。表明整合预测转录组和其他组学是改善PRS总体表现的一个途径。作者发现，PTRS比PRS更接近最佳性能上限（估计为PVE），而PRS更接近其上限（遗传力）(图3B)。PTRS的性能高于预期，表明每个基因的预测表达每特征PVE比遗传变异的每特征遗传力更高。为了测试与目标祖先匹配的训练集是否会提高PTRS预测准确性，作者检查了使用非洲转录组（MESA AFHI）与欧洲转录组（MESA EUR）之间的差异（图3C）。
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图3. 预测转录组风险评分（PTR）的预测准确性。A. PTRS（y轴上）与PRS（x轴上）的预测精度（通过部分R2测量）进行比较。B. 预测性能显示在x轴上，遗传力（PRS）和解释的方差比例（PTRS）显示在y轴上。C. 4个目标人群中MESA AFHI PTRS与MESA EUR PTRS的预测准确性。
4、PTRS提高了非洲人后裔的可移植性
为了验证PTRS可以比标准PRS更有力地在人群中推广，作者将“portability”定义为每个人群相对于欧洲参考目标集（EUR ref.）的预测准确性。与其他人的研究一致，PRS的可移植性随着与欧洲发现集的遗传距离而降低，如图4A中灰色所示。PTRS的可移植性（橙色）也随着与发现集的遗传距离而降低，非洲目标集的准确性损失最大。然而，作者还观察到，PTRS在非洲目标集中的可移植性明显高于PRS的可移植性（Wilcoxon, p=0.013）。这些结果证明，尽管目前可用的AFR训练数据有限，但将预测的转录组与PTRS整合有可能提高风险评分在人群中的可移植性。
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图4. 英国生物银行17种定量表型PTRS的可移植性。使用GTEx EUR全血样本训练集和计算的PTRS的可移植性以黄色显示，PRS以灰色显示。
5、PTRS和PRS结合可以提高性能和可移植性
为了证明PTRS和PRS结合的好处，作者测试了PRS和PTRS加权和的预测性能和可移植性。结合基于弹性网络的PTRS和基于聚集和阈值的PRS，综合得分在除E.ASN外的所有祖先中产生的表现均显著高于单独的PRS（图5A和5B）。同时发现，在非洲目标集中，与单独的PRS相比，综合得分的可移植性明显更好（图5C和5D）。
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图5. 综合评分PTRS=PTRS+PRS vs PRS的预测性能和可移植性。A. 将PRS（x轴）的预测精度与PTRS（黄色）或y轴上的综合评分（蓝色）的预测精度进行比较。B. 各祖先组的PRS预测准确度和综合得分（PTRS=PRS+PTRS）之间的差异汇总。 C. 每个祖先群体的PRS（灰色）和综合分数（蓝色）的可移植性。 D. 每个祖先群体的PRS可移植性和综合得分之间的差异摘要。
总之作者表面PTRS总体上可以提高PRS的可移植性。此外，添加在其他组织和其他组学数据中预测的转录组是进一步提高PRS可移植性的较为可靠的途径。
文中所有图片均来自Polygenic transcriptome risk scores (PTRS) can improve portability of polygenic risk scores across ancestries
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文章链接地址:https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-021-02591-w#Fig1
参考文献：
Liang, Y., Pividori, M., Manichaikul, A. et al. Polygenic transcriptome risk scores (PTRS) can improve portability of polygenic risk scores across ancestries. Genome Biol 23, 23 (2022). https://doi.org/10.1186/s13059-021-02591-w
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