Neuron：阐明陌生环境触发自闭症样行为的神经环路机制
自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder, ASD）也叫自闭症，是一组复杂的神经发育障碍性疾病，主要特征为受损的社交功能、重复刻板行为、狭窄兴趣。在世界范围内，孤独症的发病率逐渐攀升，美国疾病预防中心今年发布的美国8岁儿童的孤独症患病率为1/54，孤独症发病率呈现持续上升的趋势。目前，孤独症的病因仍然不清楚，环境因素和遗传因素的交互作用可能导致疾病发生。
2022年2月25日，来自瑞士弗雷德里克-米歇尔研究所等团队的科学家在《Neuron》杂志上发表题为“Absence of familiarity triggers hallmarks of autism in mouse model through aberrant tail-of-striatum and prelimbic cortex signaling”的研究论文，该文章证实，ASD小鼠暴露在缺乏熟悉特征的新环境诱导后，再次暴露于新环境时会诱发ASD样行为。这种行为受到纹状体尾部（Tail of Striatum, TS）中多巴胺的瞬变以及前边缘皮层（Prelimbic Cortex, PreL）向TS投射神经元的活动的调控。ASD小鼠在暴露于新环境时TS中多巴胺的释放增加，激活其PreL→TS的神经活性能够使ASD相关行为得到恢复。此外，研究者还观察到丰富环境可以消除ASD小鼠对PreL→TS神经活动的依赖，从而阻止ASD样行为的发生。
该研究结果表明，在遗传易感小鼠中，新的环境体验在触发ASD表型中具有关键作用，而环境中的熟悉特征以及丰富环境的行为疗法则可能会阻止ASD表型的出现。
Neuron：揭示ASH1L基因功能缺失诱发自闭症的分子机制
组蛋白甲基转移酶是许多神经发育障碍的风险基因，ASH1L基因编码催化组蛋白3赖氨酸甲基化的转移酶，其能拮抗多梳蛋白介导的基因沉默来调节发育过程中必要的基因表达。越来越多的研究表明，ASH1L基因功能缺失与自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）、智力障碍、注意缺陷多动障碍等神经发育性疾病具有密切联系，然而，ASH1L基因突变体在神经系统中的作用及其致病机制尚不清楚。
2022年1月26日，上海科技大学管吉松教授、青岛大学附属医院刘世国教授和清华大学熊巍教授课题组共同在《Neuron》期刊上发表题为“ASH1L haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice and links Eph receptor gene to autism spectrum disorder”的文章，该研究证实，ASH1L基因单拷贝缺失突变的小鼠表现出一系列与ASD相关的行为异常，包括焦虑水平升高、幼鼠交流发声障碍、社交记忆缺陷、行为重复刻板以及场景、声音等偶联性信息的分辨能力缺陷等。ASH1L基因缺失会阻碍学习后对于突触的削减，导致树突棘密度异常增加，从而降低了大脑对关键信息的分辨能力。进一步的研究发现，ASH1L基因突变显著下调了基因EphA7的表达水平，通过靶向激活EphA7信号通路可以挽救ASH1L基因突变造成的神经元突触削减以及行为异常。
该研究揭示了ASH1L基因缺失诱发ASD的新机制，也为相关疾病的治疗提供了潜在靶点。
Nature Communications：揭示肠道微生物调节与自闭症相关神经活动的新机制
自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder, ASD）是一组以社交障碍和刻板行为为特征的神经发育障碍，可能与肠道微生物的变化有关。然而，肠道微生物如何调节ASD患者的脑功能，目前仍不清楚。
2022年3月2日，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆教授团队在《Nature Communications》上发表题为“Changes to gut amino acid transporters and microbiome associated with increased E/I ratio in Chd8+/− mouse model of ASD-like behavior”的文章，在该研究中，作者采用了染色质解旋酶DNA结合蛋白8杂合敲除的小鼠（Chd8+/−）作为研究ASD中肠道微生物调节神经活动的动物模型，用来阐明宿主和肠道微生物相互作用的途径。研究发现，ASD模型小鼠肠道中氨基酸转运蛋白水平的增加有助于血清谷氨酰胺水平的升高以及大脑中兴奋/抑制（Excitation/Inhibition, E/I）比例增加。此外，Chd8+/−小鼠体内α-防御素的水平升高导致出现了以拟杆菌的丰度降低为特征的肠道菌群失调；补充单形拟杆菌纠正了肠道氨基酸转运体的表达水平、脑中异常的谷氨酸和谷氨酰胺水平以及ASD样行为。
该研究证实了氨基酸转运体在肠道微生物调节与ASD相关的神经活动中的作用，揭示了肠道微生物-肠-脑轴双向沟通的新机制。该研究首次阐释了肠道氨基酸转运体在肠道微生物调节与ASD相关的神经活动中的作用，揭示了肠道微生物调控神经系统的新机制，完善了肠道微生物-肠-脑轴双向沟通的理论基础。在此基础上，研究发现肠道微生物和肠道氨基酸转运体抑制剂能够纠正ASD相关的行为，尤其是社交障碍这一核心症状，提示肠道干预有可能作为ASD临床治疗的有效手段。此外，研究进一步证实了肠道微生物和宿主在ASD发生发展和治疗中的相互作用，即宿主通过调控肠道防御素水平而影响肠道微生物的组成，而肠道微生物通过调节肠道氨基酸转运体而调控宿主神经活动。
Molecular Psychiatry：揭示自闭症相关社交失忆症的形成机制
记忆特定事物的能力对适应性认知功能和社会交流至关重要，而这种能力的损害是自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders, ASDs）的标志。虽然大家已经知道海马腹侧CA1（ventral CA1, vCA1）神经元可以储存社交记忆，但它们的活动是如何协调的目前仍不清楚。
2022年2月4日，东京大学的研究人员在《Molecular Psychiatry》期刊上发表了一篇题为“Disrupted social memory ensembles in the ventral hippocampus underlie social amnesia in autism-associated Shank3 mutant mice”的文章，该研究证实，vCA1中储存社交记忆的神经元，在尖波涟漪 （Sharp-Wave Ripples, SPW-Rs）中优先被重新激活。这些重放的峰值序列反映了社交时θ周期中神经元活动的时间顺序。在Shank3敲除的ASD模型小鼠中，社交记忆神经元比例降低，SPW-R期间的神经元的峰值序列被破坏，导致社交行为受损。
这些结果表明，社交信息在海马腹侧的加工机制与海马背侧的空间信息的加工机制类似，但在ASD的遗传模型中，这种社交信息的加工机制受损。
Science Signaling ：揭示催产素相关信号可能是治疗自闭症的关键
2022年02月04日报道，北京大学医学部神经科学研究所、北京大学IDG-麦戈文脑科学研究所王韵教授课题组在 Science 子刊 《Science Signaling》 发表了题为：“Phosphorylation-dependent positive feedback on the oxytocin receptor through the kinase PKD1 contributes to long-term social memory ”的研究论文。 该研究发现社交记忆依赖于“爱情激素”催产素相关的信号通路，并进一步揭示了蛋白激酶D1（Protein kinase D1，PKD1）与催产素受体（Oxytocin receptor，OXTR）的相互磷酸化特异性调控内侧杏仁核（Medial amygdala，MeA）介导的长时程社交记忆及其潜在机制。
本研究首次阐述了催产素受体的磷酸化修饰在分子、脑区以及社交行为中多层次的调控作用，为OXTR的社交相关调控功能提供了位点及脑区特异性证据，同时为理解社交缺陷的分子机制提供了新的启示。
参考资料：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.02.001
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.12.035
https://www.nature.com/articles/s41467-022-28746-2
https://doi.org/10.1038/s41380-021-01430-5
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