在导致自闭症的各种可能因素中，环境污染对妊娠期女性所带来的不良影响越来越受到关注。其中，农药——包括各种除虫剂、除草剂等，是一个重点怀疑对象。
椰菜君今天要谈论两项关于农药和自闭症的研究。其中第一项研究分析了儿童自闭症发病风险与母亲孕期居住地—农药喷洒区域间距离的关系；第二项研究则发现，某些农药对鼠脑细胞基因表达所造成的改变，与自闭症、脑老化以及老年痴呆症脑细胞中所发生的基因表达变化类似，而农药所造成的变化可以被莱菔硫烷缓解。
农药和自闭症发病风险调查
第一项研究于2014年发表在美国环境署出版的Environmental Health Perspectives （环境健康展望）刊物上，题为Neurodevelopmental Disorders and Prenatal Residential Proximity to Agricultural Pesticides: The CHARGE Study。这个拗口的标题大概可以这样翻译：神经发育障碍疾病和孕期居住地-农药施用区距离：基于CHARGE的研究。其中CHARGE是缩写，代表在加利福利亚州进行的一项大型社会调查Childhood Autism Risks from Genetics and Environment 源于遗传与环境的童年期自闭症风险研究。
这项研究的背景是加利福利亚州的自闭症患者数目在过去数十年内出现了迅猛增加。据1990年至2001年期间的数据，加州的自闭症患者人数跃升了600%！而自闭症诊断标准改变的因素仅仅只能解释这一惊人增加程度的三分之一。
一个可能的原因是农药影响了胎儿的脑神经发育。
作为美国农业最发达的地区，加州人民事实上居住在大块大块的农田和种植园之间的空隙里面。在每年大肆喷洒的农药中，有许多其实随风飘荡，最终跑到了居民区。例如，2011年一项调查指出：在1996年至2008年间，美国11个州发生的的2945例急性农药疾病与喷洒的农药漂离了预定目标有关，而其中14％的病例是15岁以下的儿童。 此外，2005年一项研究也指出：1998 - 2002年间，在美国学校发生的三种急性农药疾病都可归因于农药漂离。因此，人们怀疑自闭症人数的跃升和农药施用之间可能有什么关系是很正常的。
在2007年时，就有人报告说，通过追踪调查在加州萨利纳斯山谷居住的531名孕妇，发现若孕期尿液中有机磷农药含量较高的话，则她们的孩子在2岁时被诊断出广泛性发育障碍(pervasive developmental disorders，涵盖了自闭症）的机率较其它孕妇的孩子可增加两倍。
2007年的另一项研究调查了加州465位自闭症儿童和6975位健康儿童的母亲在怀孕期间的居住地。研究发现，如果母亲的居住地距离两种农药——硫丹endosulfan和三氯杀螨醇dicofol——施用量最高的农田很近的话，她们的孩子患自闭症的风险较其他人的孩子高出6倍。
2014年的这项研究由加州大学戴维斯分校进行，涉及了970位居住在北加州的儿童——其中被诊断为自闭症的486人，发育迟缓的168人，通过分析他们母亲在怀孕期间的居住地，以及加州政府公布的有机磷、有机氯、拟除虫菊酯和氨基甲酸酯农药喷洒数据，评估了农药漂移对这些母亲的所生的孩子患自闭症风险的影响。
研究发现：
1）如果母亲在怀孕期间居住在离使用有机磷农药的农田一英里范围内，则她们的孩子患自闭症的可能性比其它母亲的孩子要大约高出60％。
2）如果孕中期的妇女居住在使用毒死蜱（一种最常用的有机磷农药）农田附近，则其孩子患自闭症的风险较他人的高出3.3倍。
3）一向被认为非常安全的拟除虫菊酯和自闭症之间可能也有联系：若受孕期居住地周围有应用拟除虫菊酯的农田，则后代患自闭症的风险增加82％，若是孕晚期，则风险可增加87％。
当然，这种调查分析只是提出了农药施用和自闭症发病风险增加之间存在相关性，除了影响调查准确性的因素很多——例如孕妇居住地周围可能喷洒过多种农药等——之外，我们并不能据此得出两者之间具有因果关系的结论。但是，考虑到导致自闭症的因素可能很多，并且我们不可能违反伦理道德去设计可靠的实验来验证两者之间的因果性，这种相关性调查研究至少可以给我们一些提示——孕期远离农药是没有害处的。
农药对胚胎脑神经细胞的影响
第二项研究于2016年发表于Nature Communications (自然 通讯)上，题为Identification of chemicals that mimic transcriptional changes associated with autism, brain aging and neurodegeneration。这个标准的科学论文标题勉强可以翻译为：可模拟自闭症、脑老化和神经退化中所发生的转录改变的化学物质的鉴定——希望你读完了舌头没有打结。
在上一节我们了解到，要证明农药施用和自闭症发病之间存在因果性，从实验的角度看是非常困难的。但是，如果能够找到一些间接的证据，而这些证据之间可以形成严密的证据链，那么我们还是可以比较有把握地得出可靠的因果性结论。
这项研究就是一种这样的间接证据。它的逻辑是：现在已经知道自闭症患者脑细胞的基因表达与健康人的有所不同——某些基因的表达比正常值偏低，而某些则偏高。总的看来，自闭症患者脑细胞的基因表达有一个大致的模式，好比是一种“自闭症基因表达指纹”——自闭症患者通常有这种“自闭症基因表达指纹”，而有这种“自闭症基因表达指纹”的人，通常会是自闭症患者。因此，如果发现正常脑细胞在接触某种化学物质，比如说某种农药后，它的基因表达发生改变，显现出“自闭症基因表达指纹”，那么我们就有一定的把握说，这种农药有可能导致自闭症。
当然，自闭症非常复杂，人的基因表达更复杂，有没有一个确切可靠的“自闭症基因表达指纹”、这种“自闭症基因表达指纹”是不是和自闭症发病有必然的相关，也都还是需要商榷的问题。但是，作为探索，这项研究相信能给人们许多启发。
比如，目前注册使用的化学物质约80000种，而依靠常规的细胞、动物研究，我们只能知道它们有毒还是无毒，低毒还是剧毒，致癌还是致畸等，完全无法判断它们会不会导致自闭症。然而依靠现代的基因技术，我们能够很快地测定特定的化合物如何影响脑细胞的基因表达，分析它是否会导致脑细胞呈现“自闭症基因表达指纹”；一旦日后再确定“自闭症基因表达指纹”和自闭症发病之间的关系，我们就能够快速可靠地鉴定出那些可能导致自闭症的化学物质了。
这项研究就是基于现代基因技术，分析了294种环境和食品领域常见化学物质对鼠脑细胞中5121种基因表达的影响，并通过聚类分析方法优选出6类34种对基因表达影响显著的化学物质，而其中第二类的9种化学物质所造成的改变相当接近“自闭症基因表达指纹”。
这9种化学物质分别为Fenamidone咪唑菌酮 ，Pyraclostrobin吡唑醚菌酯 ，Azoxystrobin嘧菌酯 ，Famoxadone恶唑菌酮，Fenpyroximate唑螨酯 ，Fluoxastrobin氟嘧菌酯 ，Pyridaben 哒螨酮，Rotenone 鱼藤酮，Trifloxystrobin肟菌酯，基本都是较新型的农药，近年来在水果和蔬菜中的使用量与日俱增，但却从来没有被考虑过和自闭症可能有任何关系。
当然，这项研究只是鉴定出这9种农药会使鼠脑细胞的基因表达呈现出类似自闭症患者脑细胞的基因表达模式，尚不能据此就认定这些农药必定会导致自闭症发病机率增加，但可以算是在建立快速鉴定方法道路上走了非常有意义的一步。
一个彩蛋
发现问题的目的是要解决问题。因此，假如以后真的证实(某些)农药会改变胎儿脑神经细胞的基因表达，从而导致自闭症，那么有没有什么应对措施？
第二项研究在结尾的时候给出了一个彩蛋：如果给培养的脑细胞先吃一些莱菔硫烷，那么农药造成的基因表达模式改变能够在很大程度上被缓解。
上面的图可不是金箍棒。
左边的是鼠脑细胞经Fenamidone咪唑菌酮处理后的基因表达模式，红色的线条表示该基因的表达相对正常细胞而言被调高了，而蓝色的线条表示该基因的表达被调低了。
右边的图，显示的是先喂莱菔硫烷然后再用Fenamidone咪唑菌酮处理后的脑细胞基因表达模式。可以清楚地看出，右边图中的红色和蓝色线条明显减少了。
换句话说，莱菔硫烷能够保护脑细胞的基因表达少受Fenamidone咪唑菌酮的“折腾”。
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关于作者：从小爱科学，读书学化学，出国习生物，归国事药学，忝列教授数年，后归海创业兼舞文弄墨。
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