免疫检查点疗法改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。伊匹木单抗是中国首个获批上市的CTLA-4抑制剂。有研究发现在可手术的NSCLC 患者中，新辅助治疗 ipilimumab + nivolumab（Ipi+Nivo） 和纳武利尤单抗+化疗 （Nivo+CT）都能比单独使用 CT 获得更高的病理缓解率，但目前在新辅助药物Nivo+CT中加用伊匹木单抗的影响机制尚不清楚。
2023年3月16日，美国德州大学MD安德森癌症中心的Tina Cascone团队在Nature Medicine杂志上发表了一篇题为 Neoadjuvant chemotherapy plus nivolumab with or without ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 platform NEOSTAR trial 的研究，该研究对可手术切除的NSCLC患者分别进行Ipi+ Nivo +CT和Nivo+CT两种治疗方法，探究伊匹木单抗的影响机制，发现Ipi+ Nivo +CT可以产生更高的主要病理缓解（MPR）率，并增强肿瘤免疫浸润和免疫记忆，降低免疫抑制表型。另外，MPR还与更高丰度的有益微生物菌群相关。
01 两组治疗的病理缓解特征
该研究首先对新辅助Nivo + CT和Ipi + Nivo + CT进行测试，将MPR作为主要终点。结果显示Nivo + CT组的MPR率为32.1%（7/22），Ipi +Nivo +CT组为50%（11/22），两组均达到主要终点，表明加用伊匹木单抗联合治疗相比单独使用纳武利尤单抗联合治疗产生了更高的MPR率。
02 scRNA-seq揭示联合伊匹木单抗的术前新辅助治疗可以增强抗肿瘤特性并降低免疫抑制表型
为进一步探索联合治疗的疗效增强机制，作者对来自七对肿瘤（NSCLC）和正常组织的细胞进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），其中两对来自Nivo + CT组，五对来自Ipi + Nivo + CT组，另外还对Nivo + CT组中一名患者的受累淋巴结（LN）进行了测序。经过质控和过滤，这15个样本共获得97,943个高质量细胞，包括基质细胞（内皮细胞和成纤维细胞）、上皮细胞、淋巴细胞和髓系细胞。由于其中淋巴细胞是细胞的主要分群，所以接着鉴定了淋巴细胞的亚群。
对淋巴细胞亚群的分析发现，与正常组织相比，在肿瘤中CD8+TERM eff/TEM细胞、幼稚CD4+T细胞、单核细胞和NCAM1 / FCGR3A自然杀伤（NK）细胞的占比显著降低；相反，调节性T（Treg）细胞、T滤泡辅助（Tfh）细胞、B细胞和CXCL9肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的比例在肿瘤中大幅增加。
在Ipi+Nivo+CT组的肿瘤中，CD8 +TERM eff/TEM、CD4+ GZMK记忆、B细胞、NK（NCAM1/FCGR3A）细胞、CXCL9+ TAM以及单核细胞的占比相对于Nivo + CT组显著增加，而Treg细胞比例相比则明显减少。此外，记忆CD8+ T细胞和M2巨噬细胞与手术切除时剩余活肿瘤的百分比呈正相关，而B细胞呈相反趋势。这些结果说明，与Nivo + CT组相比，接受Ipi + Nivo + CT治疗的患者总体上增强了抗肿瘤特性并降低了免疫抑制表型。
03 粪便微生物菌群分析表明治疗反应和肠道微生物组成之间存在明显的关联
该研究通过16S V4 RNA测序分析发现，来自Nivo + CT（n = 19, 86%）和Ipi + Nivo + CT（n = 18, 82%）的预处理样品的粪便微生物组的个体组成由来自厚壁菌和拟杆菌门的细菌主导，并且具有相似的已识别分类菌群的分布。差异丰度分析显示，与每个治疗组中没有MPR的患者相比，MPR患者具有不同的特征：MPR患者的基线粪便微生物群富含有益的分类群，如Akkermansia，并显示出促炎和致病微生物的丰度降低。这些结果揭示了有利的肠道微生物组成与患者队列对治疗的反应有关，包括较高的相对丰度的Akkermansia和减少的促侵入性菌株的相对丰度。
结论和意义
总之，本文的研究结果进一步支持了NSCLC切除前新辅助化学免疫治疗的作用，并通过在该治疗方案中加入CTLA-4（本试验中为伊匹木单抗）阻断来扩展标准新辅助治疗Nivo + CT。双重免疫检查点疗法加CT产生数值更高的MPR率，总体上安全且耐受，增强抗肿瘤免疫活性并减轻探索性分析中的免疫抑制表型。对可切除NSCLC患者，在PD-（L）1抑制加CT的基础上加用CTLA-4阻断剂值得进行进一步研究。
参考文献：
Cascone T, Leung CH, Weissferdt A, Pataer A, Carter BW, Godoy MCB, Feldman H, William WN Jr, Xi Y, Basu S, Sun JJ, Yadav SS, Rojas Alvarez FR, Lee Y, Mishra AK, Chen L, Pradhan M, Guo H, Sinjab A, Zhou N, Negrao MV, Le X, Gay CM, Tsao AS, Byers LA, Altan M, Glisson BS, Fossella FV, Elamin YY, Blumenschein G Jr, Zhang J, Skoulidis F, Wu J, Mehran RJ, Rice DC, Walsh GL, Hofstetter WL, Rajaram R, Antonoff MB, Fujimoto J, Solis LM, Parra ER, Haymaker C, Wistuba II, Swisher SG, Vaporciyan AA, Lin HY, Wang J, Gibbons DL, Jack Lee J, Ajami NJ, Wargo JA, Allison JP, Sharma P, Kadara H, Heymach JV, Sepesi B. Neoadjuvant chemotherapy plus nivolumab with or without ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 platform NEOSTAR trial. Nat Med. 2023 Mar;29(3):593-604. doi: 10.1038/s41591-022-02189-0. Epub 2023 Mar 16. PMID: 36928818; PMCID: PMC10033402.
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