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翻译：匠心哲人
原标题：2003-15年期间的中国癌症存活率变化：对17个基于人口的癌症登记处的综合分析
原文刊登在《The Lancet》（中文译名《柳叶刀》）杂志，该杂志是目前世界医学界最权威的学术刊物之一，也是影响因子最高的SCI刊物之一，其在医学界的影响甚至超过了《Nature》和《Science》。
摘要
背景 2003年至2005年，中国的标准化5年癌症存活率远低于发达国家并且存在很大地域间差异。追踪检测人口级的癌症生存率对理解癌症治疗有效性具有关键作用。因此我们意在调查2003年至2005年间中国癌症人群的存活率数据。
方法 我们使用了中国17个癌症登记处的基于人口的登记数据。研究人口的数据在2016年7月31日前提交，其生命体征的随访数据在2015年12月31日取得。我们使用从2003至2013年诊断为原发性及浸润性癌症患者（年龄0-99岁）的匿名数据。合格入选的患者数据包含人口学特征，诊断日期，解剖学部位，形态，行为准则，生命体征，最近联系日期。我们分析了2003年至2015年间的分性别，年龄，地域，所有癌症和26种不同类别癌症的5年相对生存率。我们以年历区间（2003-05，2006-08，2009-11，以及 2012-15）分层估计了生存率。
发现 2003年至2013年之间有678842条诊断为浸润性癌症的患者的记录。其中659732（97.2%）条合格记录包含在最终的分析中。2003-05年到2012-15年，综合所有癌症的年龄标准化5年相对生存率大幅增加，对男性和女性患者，从30.9%（95%置信区间是30.6-31.2）到 40.5%（40.3-40.7）。大多数癌症类型的年龄标准化5年相对生存率仍然增加，包括子宫癌（年平均变化5.5%[95%置信区间是2.5-8.5]），甲状腺癌（5.4%[3.2-7.6]），宫颈癌（4.5%[2.9-6.2]）和骨癌（3.2%[2.1-2.4]）。2012-15年间，所有癌症患者的年龄标准化5年生存率城镇地区（46.7%，95%置信区间是46.5-47.0）高于乡村地区（33.6%，33.3-33.9），食管癌和宫颈癌患者除外；但乡村地区居民的存活率改善大于城镇地区。相对生存率随着年龄增加而下降。在我们研究的时间段内，生存率持续上升的趋势伴随着全国医疗支出的上升。
解释 从2003年到2015年，这些中国癌症登记处所覆盖人口的癌症生存率明显的全面增长，可能反映了这些地区的癌症治疗质量有所提高。城镇和乡村地区的生存率差距随着时间逐渐缩小，尽管生存率的地区间差异仍然存在。深入了解这些趋势将帮助优先选择那些需要增加癌症治疗的地区。
基金 中国国家重点研究发展规划基金，中国医学科学院青年基金和中央高校基本科研专项基金，中国医学科学院国家重大基础创新工程。
导言
拥有世界上最多的人口，全球大约五分之一的癌症病例发生在中国，最近几年，癌症已成为中国人死亡的首要原因。除了癌症发病率和死亡率数据，对人口的生存率估计提供了更进一步对癌症治疗有效性的评估。在2015年，我们发布了首个针对来自中国17个癌症登记处合并结果的基于人群癌症存活率的协作报告。我们之前报告了中国2003-05年间确诊患者人群的完全标准化相对生存率是30.9%，远低于发达国家，并且地区间生存率变化十分显著。这些结果循证了中国国家癌症防控计划的设计并激发了过去几年中的一系列癌症控制和预防行动。这些行动的例子包括在高癌症风险地区实施癌症筛查项目，并伴随着对癌症诊断和治疗改进的整合。考虑到这些积极行动对癌症确诊人群的短期生存率的影响潜力，我们使用最新的中国癌症存活率数据以调查2003年到2015年间生存率如何变化以及跨地理区域这些变化是否持续。我们还使用全国数据检验医疗资源和支出趋势，以及它们如何可能与生存率有关。
方法
研究人口和数据收集
国家癌症登记中心是中国唯一有权遍览全国基于人口的癌症统计数据的国家级机构。它负责收集，调查和发布来自于全国各地方的基于人口的癌症的处的癌症数据。国家癌症登记中心发起了21个基于人口的癌症登记处以随访自2003年始确诊的登记癌症患者。通过一套研究方案，国家癌症登记中心用一系列培训程序培训癌症登记员以收集生存率信息。所有癌症登记处依据一套标准化数据协议收集数据，并在2016年7月31日前提交它们的本地数据。来自四个癌症登记处（东海，赣榆，连云港和扬中）的数据在登记或随访方面不完整，但同时余下的17个癌症登记处（之前已经给出了它们的地理分布）提交了所有癌症类型的数据。所以，研究人口是在2003年到2013年之间被确诊的癌症患者，年龄范围0-99周岁，他们来自17个基于人口的癌症登记站所覆盖的地理区域。对于生存率趋势分析，我们还获取了2015年12月31日更新的生命体征跟踪数据（2006-13年确诊的患者），和之前发布的2003-05年生存率数据。所有登记处，除了大连，同时使用主动和被动的跟踪方法获取癌症患者的生命体征。当地登记处的工作人员在可识别的信息基础上将癌症记录和死亡记录相关联。登记处员工通过直接联系或透过家庭成员进一步的追踪未关联的患者。在我们收到这些数据前登记处将记录匿名处理。
我们使用国际疾病分类法第十版（ICD-10）和国际肿瘤学疾病分类第三版（ICD-O-3）将所有匿名的癌症病例进行归类。详尽的癌症名称词典以及它们对应的ICD-10编码在附录中展示。最终的数据集中的描述变量有人口学体征，确诊日期，解剖部位，形态，行为准则，以及最后联系日期。我们使用取自国家统计局的数据去分析医疗资源和健康支出的趋势。
质量控制与数据剔除
我们将变量的的格式标准化并应用自动化检查程序以评估每个登记处的数据质量。对变量的要求是记录合格。然而，缺少形态特征的记录依然被认为是合格的。而且，数据集当中包含多项主要数据。首先，我们坚持核查了每个变量。我们把超出范围的取值归类为错误数据。我们检查了出生日期，诊断和随访数据组合的一致性。我们使用了国际癌症研究署指导检查了部位和形态的组合。我们将不可能的组合为错误数据，我们将错误的记录寄回登记站以更正或查证。我们使用相同的程序重新检查了再次提交的数据。通过标准化的数据登记和集中化的随访数据收集和质量控制系统，我们可以估计和报告居住在中国不同地区的人口生存率的时间趋势。
统计学分析
我们在生存率分析中使用了通过质量控制检查的记录。我们使用相对生存率作为主要生存率指标， 它是计算癌症患者的观测生存率和一个一般人群的对照组预期生存率的比率。我们运用分登记处，年龄，性别和日历年的生命表并根据EdererII方法估算了预期死亡率。我们使用Elandt–Johnson方法将简易寿命表平滑至完整生命表，年龄范围延伸至99周岁。我们依据国际癌症生存率标准将患者分组为5个主要年龄组（0-44，45-54，55-64，65-74和75-99岁）以得到年龄标准化的生存率。我们运用标准权重计算年龄标准化的5年相对生存率：7%（0-44岁），12%（45-54岁），23%（55-64岁），29%（65-74岁）和29%（75-99岁）。相同的年龄权重比例在男性和女性患者组，所有癌症综合组以及对每个地区和癌症类型组应用以直接比较各患者组之间的年龄标准化相对生存率。我们假设一个正态分布，并用Greenwood公式计算了标准差，据此推导出涵盖范围95%的置信区间。
我们以年历期间（2003-05年，2006-08年，2009-11年和2012-15年）分别估计了生存率。我们使用群体法分析了2003-05年与2006-08年之间的5年相对生存率。我们使用期间分析计算了2009-11年间的相对生存率，因为这段时间内确诊的所有患者5年生存率无法获得。我们使用混杂分析预测了2012-15年期间的5年相对生存率，因为我们没有足够的最近年份（2014-15）随访数据以应用队列或周期方法。为评估地区间生存率差距的变化，我们使用中国国家统计局的地区分级比较了来自乡村登记处和城镇登记处的数据。癌症生存率的改善被量化为连续日历时期之间的绝对平均变化。我们用加权最小二乘回归法验证不同日历期间的生存率，呈现了线性趋势。我们使用每个生存率估算的方差作为权重。线性回归的倾斜度提供了连续的诊断期之间的平均变化估值，它是以其标准差导出95%置信区间为条件的。
为了剔除关系到不同预后的癌症改变比例的时间因素，我们进一步构建了一个全部癌症的生存率指标作为诊断年龄（0-44，45-54，55-64，65-74和75-99岁），性别（男性和女性）以及癌症类型（n=26）间每个组合的加权平均生存率。我们使用SAS软件（版本9.3）作描述性统计和趋势分析，用Stata 软件（版本12.1）针对STR指标作生存率分析。
投资方的角色
本研究的资助方没有在研究设计，数据采集，数据肥西，数据阐释或报告撰写等方面施加影响。本研究中的第一作者与合作作者有完整的权限获取所有数据并对本文的提交发表决策负责。
结果
表1概述了17个包括其中的登记站人口统计学特征和质量，总共代表了2013年度的2340万居民人口。这些人中，2003年和2013年间有678842条确诊浸润性癌症的患者记录，大概占这段时期内中国确诊癌症患者的2.2%。我们剔除了9124条（1.3%）登记确认死亡的患者记录，以及9986条（1.5%）未知生命体征的纪录。因此，所有分析中共包含659732条（97.2%）记录。形态学证实的癌症占所有患者的比例是69.3%。全部的和分性别每种癌症患者数量在表2中展示。
表1
不同癌症类型的年龄标准化5年相对生存率变化非常大，范围从2012-15年胰腺癌的7.2%（95%置信区间6.6-7.9）到甲状腺癌的84.3%（81.8-86.8）（表3）。2012-15年高生存率（>60%）癌症包括甲状腺癌，乳腺癌，膀胱癌，子宫癌，肾癌和前列腺癌（表3）。然而，这个日历期间有大概一半的癌症类型的5年生存率很低（低于40%）（表3）。
表2
对于所有癌症，5年相对生存率从2003-05年的30.9%（95%置信区间 30.6-31.2）增加到2012-15年的40.5%（40.3-40.7）（表3）。其中大概一半的癌症类型，年龄标准化的5年相对癌症生存率随时间稳定增长，它们是子宫癌（每日历期间的平均变化 5.5% [95%置信区间 2.5-8.5]），甲状腺癌（5.4% [3.2-7.6]），宫颈癌（4.5% [2.9-6.2]）以及骨癌（3.2% [2.1-4.4]）。过去的十年中生存率显著增加的其它癌症是食管癌（2.9% [0.7-5.2]），胃癌（2.5% [1.3-3.6]），喉癌（2.0 [0.2-3.8]）以及膀胱癌（1.8% [1.0-2.5]）。更致命的癌症类型没有观察到生存率的改善，包括胰腺癌和胆囊癌（表3）。
表3
为进一步检验生存率谱线，我们分析了分性别的所有癌症和26种癌症的年龄标准化5年生存率趋势（图1）。对所有癌症，在每个年历期间女性患者生存率比男性患者生存率高10.0-13.9%。几乎在所有癌症类型中女性患者比男性患者生存率更高，除了肾癌，膀胱癌和喉癌。所有癌症的生存率增长率女性患者比男性更明显（平均变化3.5% vs 2.3%）。尽管男性患者的结直肠癌生存率没有实质性增长，但观察到女性患者有显著的上升（3.5%；95%置信区间 0.9-6.0）。对男性和女性，所有癌症综合的生存率增加，以及胃癌，食管癌和膀胱癌。诊断出子宫癌和宫颈癌之后的生存率显著增加（图1）。
图1
2012-15年间，所有癌症患者的年龄标准化的5年生存率城镇地区（46.7%，95%置信区间 46.5-47.0）高于乡村地区（33.6%，33.3-33.9）。对于大多数单独癌症，生存率城镇地区更高，除了食管癌和子宫癌（图2，表4）。相对于2003-05年，在相同的年历期间中国乡村地区癌症患者的生存率增加高于城镇地区；2003-05年的城镇与乡村地区间的所偶癌症综合的生存率差距从17.7%缩小到13.1%。乡村地区的癌症生存增加更快的是胃癌，食管癌，结直肠癌，乳腺癌（女性），膀胱癌，子宫癌和宫颈癌（表4）。
图2
表4
考虑癌症分布可能影响到所有癌症综合的生存率趋势比较，我们发现加权后的2012-15年所有癌症综合的生存率分析仍然呈现出显著的增长（表5）。在本分析中，城镇地区和乡村地区间的生存率差距从2003-05的10.2%减少到2012-15年的3.6%。
表5
年长患者的相对生存率普遍低于年轻人（图3）。对于所有癌症综合的，不同年历区间的诊断年龄组的5年相对生存率都降低。在2012-15年间，45岁以前的患者5年相对生存率是67.6%，然而75虽以上的患者5年生存率是24.3%，这两组之间的绝对差是43.3%。分癌症类型，我们观察到最大的5年生存率差距（47.0%）存在于宫颈癌，是
最年轻组的83.4%和最年长年龄组的36.4%。
图3
我们使用了中国国家统计局的数据以分析医疗资源和健康支出的趋势（图4）。1980年到2014间，医疗支出随时间增加，通过医院床位和注册医生以及全部健康支出的增加说明了这点。显然地，癌症治疗的支出增加速率高于（是从2003年到2015年的9倍）整个中国的健康支出（图4）。
图4
讨论
本研究提供了以来自中国17个基于人口的癌症的登记处的数据进行的地理上和时间上的5年癌症生存率比较。研究结果提供了对最近十年生活在登记处地区的癌症患者的生存状况以及癌症预后变化的深入观察。最值得注意的是所有癌症综合的5年生存率显著增加，中国登记处数据从2003-05年间的30.9%到2012-15年间的40.5%。即便是调整了时间与病例组合，剔除了关系到不同癌症预后变化的时间因素，所有癌症综合的5年生存率增加依然客观。所有癌症综合的相对生存率随时间持续改善，显示出这些中国登记处覆盖人口的癌症治疗质量的全面提高。我们还观察到8种癌症的5年生存率改善显著，它们是：食管癌，胃癌，喉癌，骨头癌，宫颈癌，子宫癌，膀胱癌和甲状腺癌。
基于人口的癌症生存率是癌症服务质量的关键指标，这些服务包括癌症的早期检测和合理的管控。人口级的癌症患者生存率和癌症治疗的获取权与质量以及对这项服务的资助十分相关。随着国家经济的快速发展，中国政府在健康护理方面分配了更多资源。可能是从2003年开始中国政府针对卫生医疗的持续投入，对生存率改善作出了贡献。
生存率变化的时间趋势的结果有必要详细解释。癌症生存率的增加可以归于很多因素，包括基础医疗的获得，诊断设备的使用和治疗有效性的改善。这些结果也可能产生于统计性偏差，比如领先时间偏差和过度诊断偏差。值得注意的是，我们研究中发现甲状腺癌的5年相对生存率的变化可能是过度诊断的反映，比如在评估甲状腺中增加使用的新成像技术诊断出的小型和缓慢增长甲状腺结节病例的比例。这个比例从2000年的大约10%增加到2013年的将近60%。由于缺乏大量的筛查项目，食管癌，胃癌，宫颈癌和子宫癌的生存率改进可能主要因为随着时间有效治疗增加。从2003年开始这些有效治疗得以实施可能依赖于保险对更多人口的覆盖。与生存率改进相一致，胃癌和食管癌的死亡率同时降低。
在2005年，中国国家卫生和计划生育委员会首先在个别癌症高发的乡村地区启动了癌症筛查项目和癌症早期检测项目（包括食管癌，胃癌，肝癌，鼻咽癌，乳腺癌（女性）和子宫癌）。截止2015年，癌症筛查和早期检测网络扩张到了31个省份。筛查项目对生存率的影响仍有待观察因为这些项目自2010年启动，只有少部分病例参与检测。本研究中，我们发现中国乡村地区展示出的癌症生存率巨大改善可能是领先时间偏差的结果。然而，不良预后癌症，包括食管癌和胃癌，它们的年龄标准化死亡率降低是平行的，表明更早的癌症诊断以及更高质量的癌症治疗对生存率增加有部分贡献，特别是在中国乡村地区。对于乳腺癌，死亡率的增加不如发病率的增加快速。由于在我们的研究中只有少于1%的乳腺癌病例是通过癌症筛查确认的，所以筛查对生存率的影响应该是最小的。然而，中国人主动体检意愿的提高，更好的癌症护理以及改善的治疗可能导致了我们观察到的本研究中乳腺癌生存率提高。
尽管我们观察到随时间癌症生存率显著增加，登记处覆盖地区的城镇与乡村生存率差距持续存在。然而，差距正在随时间减小。政府提倡为改善癌症治疗对乡村地区按比例分配卫生保健资源在地区间生存率悬殊差距降低方面发挥了潜力。社会经济地位，求医方式以及治疗有效性对癌症预后有全面的影响。比如，在2003年，中国开始通过新农村合作医疗体系处理应对遭遇灾难性健康支出的乡村家庭的经济负担，自此费用补偿率逐渐增加。2014年底前，中国736万乡村居民（占乡村人口的98.9%）加入了农村合作医疗体系。对癌症患者的保险覆盖扩大，特别在中国这些农村和偏远地区，对总生存数的进一步改善发挥了潜在作用。除此以外，筛查可能对城镇和乡村间的食管癌生存率差距起部分作用，因为2012年以前癌症筛查仅仅在中国乡村地区施行。
不同年龄的生存率差异是一个需要进一步注意的重要公共卫生问题。本研究中，我们观察到了年迈人口（>65岁）的生存劣势，这和其它国家观察到的相似。事实上老年人晚期确诊可能性更大，合并症更多，根治可能性更小以及社会经济地位不平等可以是重要的解释因素。我们还发现各年历区间中男性和女性患者间所有癌症综合的生存率有10.0-13.9%的差距，女性患者比男性的生存率更高。这个差距应该使用可能解释这些差异的临床因素数据进一步调查。
不完整跟踪和无法获取所有新发病例会影响生存比较。尽管大多数本研究包含的登记处同时使用被动和主动跟踪方法获得癌症患者的生命体征，研究中一个城镇癌症登记处（大连）使用的是被动跟踪。因为死因监测系统不能完全匹配所有癌症死亡，生存率可能是过度估计的，特别是城镇地区的致死性癌症。这种后果可能与研究早期（2003-05）阶段有关，自那以后死因监测系统癌症登记数据间的链接随着时间得到改善。这个发现至少可以部分解释生活在城镇地区的男性患者食管癌生存率降低趋势。
我们从17个基于人口登记处的综合数据导出一个估计的生存率，覆盖人口2340万。因为这些登记处并未覆盖全国，这些结论并不能代表整个中国的生存率。考虑到本研究中的登记处大多数坐落在经济形态高于平均水平的地区，中国的真实生存率应该比我们的综合结果更低。尽管如此，本研究中使用的生存率数据依然是中国全国数据中最好的，这17个登记处可以普遍的代表它们覆盖的人口。此外，我们13年时间里使用相同方法收集同一覆盖人口的数据，所以癌症生存率的统计数据和我们之前结果应该有可比性。
癌症生存率统计数据为卫生保健和健康保险政策制定提供了必不可少的科学循证。自2015年起，中国政府在癌症控制上实施了一系列的计划和政策。在中国慢性病防治中长期规划（2017-25）和健康中国2030战略中，癌症生存率被当做卫生保健系统有效性的关键考核指标。中国乡村和城镇地区间持续存在的生存率差距对未来癌症控制有重要意义。乡村-城市生存率差距悬殊的根本原因需要进一步研究以便于政策制定者可以恰当实施有目的的干预以缩小差距。
尽管中国在过去十年中所有癌症综合5年生存率的以及几个主要癌症的5年生存率有可观的改善，研究所在的最近时间断内很多主要癌症的生存率仍然低于很多发达国家。我们发现中国乳腺癌的年龄标准化5年相对生存率从2003-05年的73.1%增加到2012-15年的82%。然而这个增长仍然低于用相同方法（Ederer II方法）算得的2007-13年的美国（91%）和2009-13年的澳大利亚（90%）的生存率至少8%。中国和这些发达国家间其它主要癌症的生存率有相似或更大的差距，包括肝和结直肠癌。因此，缩小中国和发达国家间的生存率差距还有很多要做。比如，中国需要增加对基础设施和医疗技术的投资以及对卫生资源和卫生服务的政府资助，特别是在西部省份的乡村地区。根据当地处境在不同层面建立最适合中国主要癌症的管控实践指导，以及建立能整合和贯彻这些指导方针的国家级组织非常重要。
一个数据质量更高、覆盖更广泛的有全国代表性的癌症登记系统会明确能改善癌症治疗效果的优先事项并随着时间跟踪癌症的治疗进展。自2015年，中国中央政府对基于人口的生存率调查投入稳定的资金，横跨全国的300多个登记处手机了基于人口的生存率数据。因此，未来生存率研究应覆盖更广泛的人口并使用更具代表性的数据，同时正在考虑运用高分辨研究确认癌症筛查和分期分布在不同地区和人群间的影响。登记处将记录包括社会人口统计，阶段以及治疗数据等更多更详细的信息，以进一步发挥基于人口的癌症登记处在预测癌症预防和控制以及癌症治疗质量的改善反面的潜能。
综上，在这些中国癌症登记处所服务区域观察到2003-15年间显著的全面的癌症生存率改善，乡村和城镇地区一样。然而，不同癌症和地理区域间的生存率差距仍然悬殊，一些主要癌症的生存率改善非常小，这表明对全体人口的癌症预后改善和癌症治疗公平方面需要持续的努力。对基于人口癌症生存率的连续监测，伴随高分辨数据以及人口覆盖的扩张，将会对中国癌症控制的改进提供更进一步的洞察。
致谢
本研究由中国国家重点研究发展规划基金（2016YFC1302502），中国医学科学院青年基金以及中央高校基本科研业务费专项资金（3332016033），中国医学科学院国家重大基础创新项目（2016-12M-2-004）支持。我们我们真诚感谢所有参其中基于人口的癌症登记处在癌症记录，数据收集，分类，核查以及数据库创建方面的合作。
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