D-2-羟基戊二酸 (D-2HG) 是一种 α-酮戊二酸衍生的线粒体代谢物，可导致 D-2-羟基戊二酸尿症，这是一种破坏性发育障碍。D-2HG 如何对线粒体产生不利影响在很大程度上是未知的。 2022年4月13日，云南大学杨崇林和段梅共同通讯（周骏翔、段梅及王鑫为该文章共同第一作者）在Nature Cell Biology（IF=29）在线发表题为“A feedback loop engaging propionate catabolism intermediates controls mitochondrial morphology”的研究论文，该研究报告在秀丽隐杆线虫中，D-2HG 脱氢酶 DHGD-1 的缺失导致 D-2HG 积累和线粒体损伤。 过量的 D-2HG 通过抑制 3-HP 脱氢酶 HPHD-1 导致 3-羟基丙酸 (3-HP) 的积累，3-HP 是线粒体丙酸氧化中的一种有毒代谢物。 该研究证明 3-HP 结合 MICOS 亚基 MIC60（由 immt-1 编码）并抑制其膜结合和膜成形活动。该研究进一步揭示了饮食和肠道细菌通过调节宿主产生的 3-HP 来影响线粒体健康。这些发现确定了一个反馈回路，将 D-2HG 和 3-HP 对线粒体的毒性作用联系起来，从而为与 D-2HG 和 3-HP 相关的人类疾病提供了重要的机制见解。
碳水化合物、脂肪酸和氨基酸的线粒体氧化产生乙酰辅酶A和许多有机酸中间体，它们通过三羧酸循环被氧化或用于大分子生物合成。此类中间体的异常积累常常导致有机酸尿症或有机酸血症。尽管有机酸血症患者经常表现出线粒体疾病的特征，但在很大程度上尚不清楚单个有机酸中间体如何影响线粒体稳态。D-2HG 是一种线粒体有机酸，来源于三羧酸循环中间体 α-酮戊二酸 (α-KG)。在人类中，D-2HG 与琥珀酸半醛 (SSA) 通过羟基酸-含氧酸转氢酶 (HOT；由 ADHFE1 编码) 使用 γ-羟基丁酸 (GHB) 和 α-KG 作为共底物产生。D-2HG 被 D-2HG 脱氢酶 (D2HGDH) 迅速转化回 α-KG。D-2HG 积累会导致一种罕见的破坏性发育障碍，即 D-2-羟基戊二酸尿症 (D-2-HGA)。D-2HG 还与异柠檬酸脱氢酶 IDH1 和 IDH2 的新形态功能获得突变的癌症有关，这在肿瘤发生中有争议的作用。目前尚不清楚 D-2HG 对线粒体相关疾病病理学的影响。与 D-2HG 相似，3-HP 是支链氨基酸 (BCAA)、丙酸和奇数链脂肪酸的线粒体氧化的中间体。 3-HP 是丙酸血症 (PPA) 和甲基丙二酸血症 (MMA) 的诊断代谢物，这两种致命的遗传疾病是由丙酸分解代谢缺陷引起的。然而，尚不清楚 3-HP 如何对线粒体产生不利影响。值得注意的是，3-HP 是 GHB 的结构类似物，GHB 是 HOT 生产 D-2HG 的辅助底物。 D-2HG 和 3-HP 在功能上是否与影响线粒体有关尚不清楚。
文章模式图（图源自Nature Cell Biology ）
秀丽隐杆线虫通常以同样在肠道中定殖的大肠杆菌菌株为食，为剖析代谢以及饮食和肠道细菌对线粒体的影响提供了一个极好的系统。以含有或不含维生素 B12 (VB12) 的细菌为食的线虫采用依赖 VB12 或不依赖 VB12 的途径来分解线粒体中的丙酸盐并产生各种代谢中间体。在这里，该研究使用无偏基因筛选来揭示影响秀丽隐杆线虫线粒体稳态的基因和代谢物。该研究确定了一个涉及 D-2HG 和 3-HP 的线粒体损伤反馈回路。该研究进一步揭示了饮食和肠道细菌通过调节宿主 3-HP 水平来影响线粒体健康。这些结果为与 D-2HG 和 3-HP 相关的人类疾病提供了机理见解。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41556-022-00883-2
来源：iNature
网友评论