作者，Evil Genius
国庆真的快，今天已经五号了，马上国庆就结束了。
不知道大家玩的怎么样，不过差不多该收心了，有机会大家来黑神话・山西转转。
赶紧抢票了，又要奔向诗和远方。
今日参考文献
知识积累
- 肢端黑色素瘤(AM)起源于手掌、脚底和指甲的黑色素细胞，是亚洲人黑色素瘤的主要亚型。AM通常诊断为晚期，经常发生转移，预后不佳。早期发现和预防AM可显著改善患者预后。
- 原位AM (AMis)是一种早期肿瘤，表现为局限于上皮层的非典型黑色素细胞，呈放射状生长模式。
- 一小部分AMis会垂直侵入真皮层，称为垂直侵入。这一临床观察表明垂直入侵的进化瓶颈可能需要额外的基因改变。在此阶段之后，肿瘤细胞转变为侵袭性AM (iAM)，并继续其进展和扩张，称为区域扩张。
- 免疫治疗的最新进展强调了肿瘤微环境(TME)在肿瘤进展中的重要作用。然而，TME成分如何促进AM侵袭仍是未知的。
- 对全外显子组测序(WES)、基于激光捕获显微解剖(LCM)的多区域测序、bulk RNA测序(RNA-seq)、单细胞RNA测序(scRNA-seq)、空间转录组测序、co-detection-by-indexing(CODEX)和免疫组织化学(IHC)等6个组学数据集进行综合分析，发现了入侵预测因子，描绘进化动力学。
分析结果1、队列的基因组图谱
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WES的平均覆盖度为313X，肿瘤突变负荷。
结果2、AMis和iAM的基因组比较确定了入侵首选驱动因素
- AMis和iAM中均没有单个突变显著富集。
- 基因组合筛选发现，iAM样本中四个驱动基因(NRAS、KRAS、NF1或KIT)的突变频率显著较高。诱导热点突变(包括NRASQ61K、NRASQ61R、KRASG12D和KITL576P)和敲除NF1可独立增强AM细胞系的侵袭。
- 亚克隆突变的百分比，即某一肿瘤中不为所有肿瘤细胞共有的突变，可以评估肿瘤内异质性(ITH)的程度。
- iAM样本的亚克隆突变比例高于AMis样本，这表明高水平的ITH与侵袭性有关。
- 高度的基因组不稳定性可能加速肿瘤的发生，并有助于获得AMis的侵袭首选驱动因素之一。
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驱动突变、基因组不稳定和TME改变共同导致AM侵袭。
结果3、同步AMis-iAM揭示了垂直入侵的早期单克隆seeding模式
- 在垂直入侵之前，已经获得了入侵驱动因子，它们在AM入侵中的驱动作用。
- 基因组不稳定性和ITH有助于AM入侵。
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两种不同的区域扩张进化模式:(1)CE，其中侵袭性肿瘤保持克隆;(2)亚克隆多样化(SD)，其中肿瘤获得不同的亚克隆
结果4、综合分析确定了三种分子亚型
- 三种分子亚型表现出不同的TME组成
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三个分子亚型中观察到一致的TME表型。C1亚型免疫浸润和促肿瘤细胞因子水平最低，为低免疫。C2亚型B细胞丰度最高，T细胞毒性相对较高，被称为“免疫活化型”。C3亚型显示最高水平的免疫浸润、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和EMT。TAM浸润可能促进C3亚型的肿瘤EMT和基因组不稳定性，导致预后不良。
结果5、scRNA-seq显示APOE+ /CD163+巨噬细胞亚群
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在单细胞水平上探究肿瘤和TME的异质性
结果6、空间转录组学分析证实了APOE+ /CD163+ TAM与EMT肿瘤细胞之间的直接接触和密切相互作用
多重空间蛋白质组学验证了APOE+ /CD163+ TAM与EMT肿瘤细胞之间的相互作用
- APOE+ /CD163+ TAM可能通过IGF1-IGF1R相互作用促进肿瘤细胞的EMT。
- 体外实验表明，APOE+ CD163+ TAM通过IGF1-IGF1R相互作用促进肿瘤EMT。
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APOE+ CD163+ 是AM不良预后的生物标志物
生活很好，有你更好，最后看一下怎么单细胞定义的。
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