多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，也是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。MS 的病因学涉及多基因风险变异和环境触发因素之间的复杂相互作用。因此，研究遗传易感性和环境诱因如何塑造个体免疫细胞的相互作用，对于理解包括 MS 在内的自身免疫性疾病的病理生理学至关重要。
近期，来自瑞士苏黎世大学 Burkhard Becher 研究团队在《Nature》杂志上发表了题为“Twin study reveals non-heritable immune perturbations in multiple sclerosis.”的研究文章，揭示 MS 存在非遗传性免疫紊乱。
研究人员通过CyTOF、CITE-seq 等多组学技术并结合机器学习算法调查了61对 MS 不一致的单卵双胞胎的外周免疫特征，解释了为什么具有相同的遗传易感性和受到相同早期环境影响的两个人，却能表现出不同的 MS 临床表型。研究发现 MS 双胞胎的单核细胞群出现了炎症性转变，同时出现了 IL-2 高反应的过渡性幼稚辅助 T 细胞群，这些可作为 MS 相关的免疫改变。
MS临床表型不一致的双胞胎中循环TH细胞和髓系细胞表现出显著差异
研究人员利用 CyTOF 技术，设计了两个panel，分别由 37 个 marker 组成，其中一个 panel 由表面蛋白和转录因子组成，对免疫细胞的表型，转运和激活状态进行分析，另外一个 panel 由表面蛋白和 13 个细胞因子组成，对不同类型免疫细胞的细胞因子和转运蛋白的表达情况进行分析。选取 MS 患者和他们未受影响同胞的 PBMCs 样本进行检测，全面分析免疫细胞亚群的变化。共鉴定 18 个差异特征即差异状态节点，其中 12 个位于 TH 细胞区域，1 个接近非传统的 T 细胞参考节点，3 个接近 NK 细胞参考节点和其余 2 个位于髓系细胞区域。其中，TH 细胞和髓系细胞群体改变最为显著。CyTOF 技术研究发现患有 MS 双胞胎的免疫系统特征变化，即环境触发的 MS 免疫改变：（1）髓系细胞——单核细胞的 CCR2-CSF2R 升高；（2）淋巴细胞——TH 细胞的 CD25 增加；（3）细胞因子——初始 TH 细胞的 IL-2 增加。
此外，研究人员在非双胞胎的 MS 患者中也发现辅助 T 细胞的扩增，这与个人的基因构成无关。这些细胞表达中枢神经系统归巢受体，表现出 CD25-IL-2 轴的失调，其增殖能力与 MS 的严重程度呈正相关。总之，这项研究扩展了双胞胎方法的配对分析，使得研究人员能够分辨出 MS 相关免疫特征的遗传和环境决定特征。
【参考文献】Ingelfinger F, Gerdes LA, Kavaka V, et al. Twin study reveals non-heritable immune perturbations in multiple sclerosis. Nature. 2022
【原文链接】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35173329/
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