01
不同方法衍生的大脑皮质类器官，哪种最“仿真”？
近年来，大脑类器官模型的开发快速发展，用于探索皮质类器官命运的方法也高度可变，从无抑制剂条件到双SMAD抑制、TGFB和WNT抑制以及双SMAD和WNT的三重组合抑制（Triple-i）。不同的方法会导致不同的发育轨迹和细胞组成，这些方法中究竟哪一个更贴近于人体的真实发育状态呢？
本文利用单细胞转录组对四种iPSC细胞不同诱导方法生成的类器官进行了研究。首先对第30天的hESC衍生类器官进行bulk RNA-seq，并与Allen人脑图谱中的胎儿大脑进行比较，发现只有Triple-i表现出强烈且同质的皮质特征。进而对第50天的类器官进行单细胞转录组测序，发现四种方法获得的类器官表现出较大的细胞重叠，但只有Triple-i产生的类器官在所有四种iPSC系中表现出一致且稳健的皮质特征，并且放射状胶质样细胞（oRG）特异性标记基因在Triple-i类器官中显著富集。在培养80天后Triple-i类器官包含更高水平的SOX2+与oRG标志物PTPRZ1和LIFR的共表达，体现了该方法在发育后期维持皮质特性和NSC多样化的能力。
这项研究表明：类器官模型中疾病表型的意义高度依赖于类器官的衍生方法，这种三重联合抑制法能概括皮质发育的基本特征，显著改善类器官中有限的皮质多样性，并为基于皮质类器官的疾病建模提供了基础。
02
空间蛋白技术与单细胞转录组的联合：质谱成像MALDI-MSI和scRNA-seq揭示鞘脂调控真皮成纤维细胞异质性
细胞命运受到两大类因素的影响，自身因素和胞外信号因素，目前的研究主要聚焦于胞外信号对细胞分化发育的调控，对细胞自身因素的研究较少。脂类作为机体的重要成分之一，不仅仅是结构物质，也参与细胞能量的代谢，传递分子信号，在不同细胞中脂类组学图谱并不相同，但细胞命运与脂类之间的关系也不清楚。
本文首先利用质谱成像MALDI-MSI分析了人皮肤的单个成纤维细胞的脂类成分，发现不同真皮成纤维细胞其脂类的组成异质性。进而联合scRNA-seq发现这些异质性在细胞的转录谱上也有所体现，然后将影响成纤维细胞异质性的代谢通路进行单独比对分析，发现和确定鞘脂是影响脂类成分和所处状态的主要生物学标签，并且脂类异质性可以通过对不同胞外刺激信号进行不同响应来影响细胞发育分化。
这项研究建立了单细胞脂类组和转录组之间的联系，也提示修饰脂类图谱可以作为影响细胞命运的早期手段之一，脂类是决定细胞命运的一类新的细胞调控机制。
03
国内团队再发高分！单细胞转录组发现脂代谢活化胰腺星状细胞促进胰腺炎进展
慢性胰腺炎是一种反复发作的纤维性炎症疾病，组织纤维化和炎症损害是其典型组织学病理特征。脂蛋白代谢紊乱是慢性胰腺炎的共同特征，脂蛋白紊乱与胰腺纤维化微环境之间的关系尚不清楚。
本研究聚焦于脂性物质对胰腺炎组织中胰腺星状细胞（PSC）的影响及免疫调节作用，探究了脂蛋白代谢物对PSC的活化以及随后对2型免疫反应的调控机制。首先通过单细胞测序揭示了胰腺炎组织中PSC的异质性，发现胰腺炎组织中存在一群高脂质代谢、高炎性状态的PSC，这群细胞特异性高表达极低密度脂蛋白受体VLDLR。胰腺组织局部的成纤维细胞通过该受体摄取脂类物质极低密度脂蛋白，促进胞内脂质的累积。胞内脂肪酸代谢物LA可以通过增强EBF2转录和诱导氧化应激促进IL-33的表达和分泌。PSC来源的IL-33通过激活ILC2，启动胰腺组织中的二型免疫应答，并反馈激活成纤维细胞的活化，最终促进慢性胰腺炎的纤维化进展。
该研究提示：胰腺组织中的IL-33的信号受到PSC脂质信号的调节，控制胰腺组织局部成纤维细胞的脂质代谢可以下调二型免疫应答，改善小鼠胰腺炎纤维化进展。
04
发育生物学又一重磅文章：发现并鉴定红细胞免疫调控亚群
长久以来，红细胞一直被认为是均质的携氧细胞。近年来的一些研究表明，红细胞具有一定的免疫调控特征，但红细胞免疫调控是所有红细胞兼而有之，还是部分红细胞所特有，即红细胞是否具有功能异质性，仍是领域的前沿科学问题。
中国医学科学院血液病医院、解放军总医院第五医学中心和暨南大学团队联合发表了有核红细胞从胚胎到成年的细胞和分子全景图谱，揭示了有核红细胞的异质性和发育阶段特异性，鉴定并证实了一个有核红细胞新功能群体─免疫调控红细胞亚群。研究对不同发育阶段的有核红细胞进行单细胞研究，可将其分为经典有核红细胞亚群和具有免疫调控特征的有核红细胞亚群；随后对免疫调控红细胞亚群进行重点分析，发现该细胞群与经典红细胞具有不同的分化路径，并特异性高表达CD63细胞表面标志物，将该群细胞分离出来与不同免疫细胞共孵育，发现来自胎肝、脐带血及成年骨髓多位点的CD63有核红细胞均能显著促进免疫细胞中炎症因子的分泌，证明了该亚群的免疫调控功能；细胞互作分析发现免疫调控红细胞与各种免疫细胞之间存在广泛、较强的潜在相互作用，并兼容红细胞与免疫细胞两套转录组调控。
该研究为红细胞领域提供了非常有价值的数据资源，并成功鉴定和验证了免疫红细胞亚群的存在，免疫调控红细胞作为免疫调控网络中的新成员，有望重塑机体稳态及疾病状态下的免疫调控网络。
05
空间多组学破译胶质母细胞瘤中的双向肿瘤-宿主相互依赖性
空间组学主要补充了空间位置信息的缺失，而组织信息对于理解细胞的功能、细胞间互作以及微环境的整体把控都是不可或缺的。
本文利用空间分辨率的转录组+代谢组+蛋白质组来表征胶质母细胞瘤。首先对跨越不同年龄组和解剖区域的28个GBM样本进行了空间转录组图谱解析，发现90%样本都包含5个一致的转录程序，其中包括缺氧和糖酵解相关程序，并且CNA在缺氧反应类别中显著积累，进一步利用空间代谢组学探究不同的反应性缺氧程序，并结合TCGA数据库发现缺氧驱动的肿瘤显示染色体改变显著增加，验证了代谢与基因组不稳定性之间的关系。肿瘤中的免疫逃逸影响GBM的免疫治疗方案，为了证明肿瘤-免疫相互依赖，研究人员利用空间蛋白组对组织进行检测，细胞距离计算证实了肿瘤细胞与转录定义的反应性免疫区域中免疫区室之间的细胞相互作用增强，干细胞植入实验和单细胞转录证实了转录状态源于对各种环境的动态适应。
这项工作以空间分辨方式在多组学水平上的全面表征有助于发现细胞状态的动态适应及其在肿瘤微环境中的空间关系，通过证明宿主环境在重塑转录程序的作用，提供了对患者间异质性、早期GBM复发和治疗抗性的见解。
参考文献：
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