新生儿溶血

新生儿溶血病（hemolytic disease of newborn，HDN）指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血（isoimmune hemolytic disease）。在已发现的人类26个血型系统中，以ABO血型不合最常见，Rh血型不合较少见。有报道我国ABO溶血病占新生儿溶血病的85.3%，Rh溶血病占14.6%，MN（少见血型）溶血病占0.1%。

【病因和发病机制】

由父亲遗传而母亲所不具有的显性胎儿红细胞血型抗原，通过胎盘进入母体，刺激母体产生相应的血型抗体，当不完全抗体(IgG)进入胎儿血液循环后，与红细胞的相应抗原结合(致敏红细胞)，在单核-巨噬细胞系统内被破坏，引起溶血。若母婴血型不合的胎儿红细胞在分娩时才进入母血，则母亲产生的抗体不使这一胎发病，而可能使下一胎发病(血型与上一胎相同)。

（一）ABO溶血

主要发生在母亲O型而胎儿A型或B型，如母亲AB型或婴儿O型，则不发生ABO溶血病。

1. 40%~50%的ABO溶血病发生在第一胎，其原因是：O型母亲在第一胎妊娠前，已受到自然界A或B血型物质（某些植物、寄生虫、伤寒疫苗、破伤风及白喉类毒素等）的刺激，产生抗A或抗B抗体（IgG）。

2. 在母子ABO血型不合中，仅1/5发生ABO溶血病，其原因为：①胎儿红细胞抗原性的强弱不同，导致抗体产生量少，只有成人的1/4；②除红细胞外，A或B抗原存在于许多其他组织，只有少量通过胎盘的抗体与胎儿红细胞结合，其余的被组织或血浆中可溶性的A或B物质吸收。

（二）Rh溶血

Rh血型系统有6种抗原，即D、E、C、c、d、e（d抗原未测出只是推测），其抗原性强弱依次为D>E>C>c>e，故Rh溶血病中以RhD溶血病最常见，其次为RhE，由于e抗原性最弱，故Rhe溶血病罕见。传统上红细胞缺乏D抗原称为Rh阴性，而具有D抗原称为Rh阳性，中国人绝大多数为Rh阳性，汉族人阴性仅占0.3%。当母亲Rh阳性（有D抗原），但缺乏Rh系统其他抗原如E，若胎儿具有该抗原时，也可发生Rh不合溶血病。母亲暴露于Rh血型不合抗原的机会主要有：①曾输注Rh血型不合的血液；②分娩或流产接触Rh血型抗原，此机会可高达50%；③在孕期胎儿Rh+血细胞经胎盘进入母体。

Rh溶血病一般不发生在第一胎，是因为自然界无Rh血型物质，Rh抗体只能由人类红细胞Rh抗原刺激产生。Rh阴性母亲首次妊娠，于妊娠末期或胎盘剥离（包括流产及刮宫）时，Rh阳性的胎儿血进入母血中，约经过8~9周产生IgM抗体（初发免疫反应），此抗体不能通过胎盘，以后虽可产生少量IgG抗体,但胎儿已经娩岀。如母亲再次妊娠(与第一胎Rh血型相同)，怀孕期可有少量(低至0.2ml)胎儿血进入母体循环，于几天内便可产生大量IgG抗体(次发免疫反应)，该抗体通过胎盘引起胎儿溶血。

既往输过Rh阳性血的Rh阴性母亲，其第一胎可发病。极少数Rh阴性母亲虽未接触过Rh阳性血，但其第一胎也发生Rh溶血病，这可能是由于Rh阴性孕妇的母亲（外祖母）为Rh阳性，其母怀孕时已使孕妇致敏，故其第一胎发病。

抗原性最强的RhD血型不合者，也仅有1/20发病，主要由于母亲对胎儿红细胞Rh抗原的敏感性不同。另外，母亲为RhD阴性，如父亲的RhD血型基因为杂合子，则胎儿为RhD阳性的可能性为50%，如为纯合子则为100%，其他Rh血型也一样。当存在ABO血型不符合时，Rh血型不合的溶血常不易发生；其机制可能是ABO血型不合所产生的抗体已破坏了进入母体的胎儿红细胞，使Rh抗原不能被母体免疫系统所发现。

【病理生理】

ABO溶血除引起黄疸外，其他改变不明显。Rh溶血造成胎儿重度贫血，甚至心力衰竭。重度贫血、低蛋白血症和心力衰竭可导致全身水肿（胎儿水胂）。贫血时，髓外造血增强，可出现肝脾大。胎儿血中的胆红素经胎盘由母亲肝脏代谢，故娩出时黄疸往往不明显。出生后，由于新生儿处理胆红素的能力较差，因而出现黄疸。血清未结合胆红素过高可发生胆红素脑病（bilirubin encephalopathy）。

【临床表现】

症状轻重与溶血程度基本一致。多数ABO溶血病患儿除黄疸外，无其他明显异常。Rh溶血病症状较重，严重者甚至死胎。

（一）黄疸

大多数Rh溶血病患儿生后24小时内出现黄疸并迅速加重，而多数ABO溶血病在第2~3天出现。血清胆红素以未结合型为主，但如溶血严重，造成胆汁淤积，结合胆红素也可升高。

（二）贫血

程度不一。重症Rh溶血，生后即可有严重贫血或伴有心力衰竭。部分患儿因其抗体持续存在，也可于生后3~6周发生晚期贫血。

（三）肝脾大

Rh溶血病患儿多有不同程度的肝脾增大，ABO溶血病患儿则不明显。

【并发症】

（一）胆红素脑病

为新生儿溶血病最严重的并发症，主要见于血清总胆红素（TSB）>20mg/dl（342μmol/L）或（和）上升速度>0.5mg/dl（8.5μmol/L）、胎龄>35周新生儿；低出生体重儿在较低血清总胆红素水平，如10~14mg/dL（171~239μmo/L）也可发生胆红素脑病；儿多于生后4~7天出现症状。当未结合胆红素水平过高，透过血脑屏障，可造成中枢神经系统功能障碍，如不经治疗干预，可造成永久性损害。胆红素常造成基底神经节、海马、下丘脑神经核和小脑神经元坏死；尸体解剖可见相应部位的神经核黄染，故又称为核黄疸（kernicterus）。

临床上胆红素脑病和核黄疸名词常互相通用，目前推荐的分类是将生后数周内胆红素所致的中枢神经系统损害称为急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy）；将胆红素所致的慢性和永久性中枢神经系统损害或后遗症称为核黄疸，或慢性胆红素脑病。胆红素升高也可引起暂时性脑病（tansient encephalopathy）：指胆红素引起的神经系统损伤是可逆性的，临床表现随着胆红素水平的增高而逐渐出现，如嗜睡、反应低下；但随治疗后的胆红素降低而症状消失；脑干听觉诱发电位显示各波形的潜伏期延长，但可随治疗而逆转。

胆红素脑病常在24小时内较快进展，临床可分为4个阶段

第一期：表现为嗜睡、反应低下、吮吸无力、拥抱反射减弱、肌张力减低等，偶有尖叫和呕吐。持续约12~24小时。

第二期：出现抽搐、角弓反张和发热（多于抽搐同时发生）。轻者仅有双眼凝视，重者出现肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋，可岀现角弓反张。此期约持续12~48小时。

第三期：吃奶及反应好转，抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复。此期约持续2周。

第四期：出现典型的核黄疸后遗症表现。可有：①手足徐动：经常出现不自主、无目的和不协调的动作；②眼球运动障碍：眼球向上转动障碍，形成落日眼；③听觉障碍：耳聋，对高频音失听；④牙釉质发育不良：牙呈绿色或深褐色。此外，也可留有脑瘫、智能落后、抽搐、抬头无力和流涎等后遗症。

（二）胆红素所致的神经功能障碍

除上述典型的胆红素脑病外，临床上也可仅出现隐匿性的神经发育功能障碍，而没有典型的胆红素脑病或核黄疸临床表现，称为胆红素所致的神经功能障碍（bilirubin-induced neurological dysfunction BIND）或微小核黄疸（subtle kernicterus）；临床可表现为轻度的神经系统和认知异常、单纯听力受损或听神经病变谱系障碍（auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD）等。

【实验室检查】

（一）母子血型检查

检查母子ABO和Rh血型，证实有血型不合存在。

（二）检查有无溶血

1. 溶血时红细胞和血红蛋白减少，早期新生儿血红蛋白<145g/L可诊断为贫血；网织红细胞增高（>6%）；血涂片有核红细胞增多（>10/100个白细胞）、球形红细胞增多；血清总胆红素和未结合胆红素明显增加。

2. 呼出气一氧化碳（exhaled carbon monoxide，ETCO）含量的测定血红素在形成胆红素的过程中会释放出CO。测定呼出气中CO的含量可以反映胆红素生成的速度，因此在溶血症患儿可用以预测发生重度高胆红素血症的可能。若没有条件测定ETCO，检测血液中碳氧血红蛋白（COHb）水平也可作为胆红素生成的情况的参考。

（三）致敏红细胞和血型抗体测定

1. 改良直接抗人球蛋白试验 即改良Coombs试验，是用“最适稀释度”的抗人球蛋白血清与充分洗涤后的受检红细胞盐水悬液混合，如有红细胞凝聚为阳性，表明红细胞已致敏，该项为确诊试验。Rh溶血病其阳性率高而ABO溶血病阳性率低。

2. 抗体释放试验（antibody release test） 通过加热使患儿血中致敏红细胞的血型抗体释放于释放液中，将与患儿相同血型的成人红细胞（ABO系统）或O型标准红细胞（Rh系统）加入释放液中致敏，再加入抗人球蛋白血清，如有红细胞凝聚为阳性。是检测致敏红细胞的敏感试验，也为确诊试验。Rh和ABO溶血病一般均为阳性。

3. 游离抗体试验（free antibody test） 在患儿血清中加入与其相同血型的成人红细胞（ABO系统）或O型标准红细胞（Rh系统）致敏，再加入抗人球蛋白血清，如有红细胞凝聚为阳性。表明血清中存在游离的ABO或Rh血型抗体，并可能与红细胞结合引起溶血。此项试验有助于估计是否继续溶血、换血后的效果，但不是确诊试验。

1和2都证明了红细胞与抗体直接结合（已经致敏）是确诊试验，而3只能证明血清中有可结合的抗体非确诊试验。

【诊断】

（一）产前诊断

凡既往有不明原因的死胎、流产、新生儿重度黄疸史的孕妇及其丈夫均应进行ABO、Rh血型检查，不合者进行孕妇血清中抗体检测。孕妇血清中IgG抗A或抗B抗体水平对预测是否可能发生ABO溶血病意义不大。Rh阴性孕妇在妊娠16周时应检测血中Rh血型抗体作为基础值，以后每24周检测一次，当抗体效价上升，提示可能发生Rh溶血病。

（二）生后诊断

1. 溶血的诊断 新生儿娩出后黄疸出现早、且进行性加重，有母子血型不合，改良Coombs和抗体释放试验中有一项阳性者即可确诊。其他诊断溶血的辅助检査有：血涂片检查球形红细胞、有核红细胞、呼出气一氧化碳（ETCO）或血液中碳氧血红蛋白（COHb）水平等。

2. 胆红素脑病的辅助诊断

（1）头颅MRI扫描：胆红素的神经毒性作用部位具有高度的选择性，最常见的部位是基底神经核的苍白球；头颅MRI对胆红素脑病诊断有重要价值。胆红素脑病急性期头颅MRI可出现双侧苍白球对称性T1加权高信号，这是特征性表现，但此改变与患儿长期预后并不十分相关；数周或数月后上述T1加权高信号逐渐消失，恢复正常；若在相应部位呈现T2加权高信号，即是慢性胆红素脑病（核黄疸）的改变，提示预后不良（图6-12）。

（2）脑干听觉诱发电位（brain stem auditory evoked potential，BAEP）：是指起源于耳蜗听神经和脑干听觉结构的生物电反应，常用于筛查胆红素脑病所致的听神经损伤。BAEP在胆红素急性神经毒性中出现最早，是监测病情发展的敏感指标，也可是唯一表现；因BAEP属无创、客观检查，适用于胆红素脑病的早期诊断及进展监测。血清胆红素增高对中枢神经系统的毒性作用可通过观察BAEP的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波的波峰潜伏期及Ⅰ~Ⅲ、Ⅲ~Ⅴ波的峰间潜伏期的延长来判断；急性期BAE的改变也可随及时治疗、血清胆红素水平下降而好转。

【鉴别诊断】

本病需与以下疾病鉴别。

（一）先天性肾病

有全身水肿、低蛋白血症和蛋白尿，但无病理性黄疸和肝脾大。

（二）新生儿贫血

双胞胎的胎胎间输血，或胎-母间输血可引起新生儿贫血，但无重度黄疸、血型不合及溶血三项试验阳性。

（三）生理性黄疸

ABO溶血病可仅表现为黄疸，易与生理性黄疽混淆，血型不合及溶血试验可资鉴别。

【治疗】

（一）产前治疗

1. 提前分娩 既往有输血、死胎、流产和分娩史的Rh阴性孕妇，本次妊娠Rh抗体效价逐渐升至1：32或1：64以上，用分光光度计测定羊水胆红素增高，且羊水L/S>2者，提示胎肺已成熟，可考虑提前分娩。

2. 血浆置换 对血Rh抗体效价明显增高，但又不宜提前分娩的孕妇，可对孕母进行血浆置换，以换出抗体，减少胎儿溶血，但该治疗临床极少应用。

3. 宫内输血 对胎儿水肿或胎儿Hb<80gL，而肺尚未成熟者，可直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在B超下注入脐血管或胎儿腹腔内，以纠正贫血。但在普遍开展Rh抗D球蛋白预防的国家和地区，严重宫内溶血已罕见，此项技术已基本不用。

4. 苯巴比妥 孕妇于预产期前1~2周口服苯巴比妥，可诱导胎儿UDPGT活性增加，以减轻新生儿黄疸。

（二）新生儿期治疗

1. 光照疗法（phototherapy） 简称光疗，是降低血清未结合胆红素简单而有效的方法。

（1）指征：当血清总胆红素水平增高时，根据胎龄、患儿是否存在高危因素及生后日龄，对照光疗干预列线图（见图6-11），当达到光疗标准时即可进行。

（2）原理：光疗作用下使未结合胆红素光异构化，形成构象异构体（configurational isomers：4Z，15E-bilirubin Ⅸ，ZE；4E，15Z-bilirubin Ⅸ，EZ）和结构异构体（structural isomer），即光红素（lumirubin，LR）；上述异构体呈水溶性，可不经肝脏处理，直接经胆汁和尿液排出。波长425~475m的蓝光和波长510~530mm的绿光效果最佳，日光灯或太阳光也有较好疗效。光疗主要作用于皮肤浅层组织，光疗后皮肤黄疸消退并不表明血清未结合胆红素已达到了正常。

（3）设备：主要有光疗箱、光疗灯、LED灯和光疗毯等。光疗方法有单面光疗和双面光疗；影响光疗效果的因素为光源性质与强度、单面光源或多面光源、光源-光照对象距离、暴露在光照下的体表面积及光照时间。光照强度以光照对象表面所受到的辐照度计算。辐照度由辐射计量器检测，单位为uW/（cm2·nm）。

光疗时总胆值下降率与辐照度直接相关。标准光疗为8~10μW/（cm2·mm），强光疗>30μW/（cm2·mm）。光照时，婴儿双眼用黑色眼罩保护，以免损伤视网膜，除会阴、肛门部用尿布遮盖外，其余均裸露；可以连续照射，也可间隔12小时进行。

（4）副作用：可出现发热、腹泻和皮疹，但多不严重，可继续光疗，或在暂停光疗后可自行缓解；当血清结合胆红素>68μmoL（4mg/d），并且血清丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶增高时，光疗可使皮肤呈青铜色即青铜症，此时应停止光疗，青铜症可自行消退。此外，光疗时应适当补充水分。

（5）光疗过程中密切监测胆红素水平的变化，一般6~12小时监测一次。对于>35周新生儿，一般当血清总胆红素<13~14mg/dl（222-239μmo/L）可停光疗。

2. 药物治疗 ①供给白蛋白：当血清胆红素接近需换血的水平，且血白蛋白水平<25g/L，可输血浆每次10~20ml/kg或白蛋白1g/kg，以增加其与未结合胆红素的联结，减少胆红素脑病的发生。②纠正代谢性酸中毒：应用5%碳酸氢钠提高血pH值，以利于未结合胆红素与白蛋白的联结。③肝酶诱导剂：能诱导UDPGT酶活性、增加肝脏结合和分泌胆红素的能力。可用苯巴比妥每日5mg/kg，分2~3次口服，共4~5日。④静脉用免疫球蛋白：可阻断单核巨噬细胞系统Fc受体，抑制吞噬细胞破坏已被抗体致敏的红细胞，用法为0.5~1g/kg，于2~4小时内静脉滴入，早期应用临床效果较好必要时可重复应用。

3. 换血疗法（exchangetransfusion)

（1）作用：换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血；换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病；纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭。

（2）指征：大部分Rh溶血病和个别严重的ABO溶血病需换血治疗。符合下列条件之一者即应换血：①出生胎龄35周以上的早产儿和足月儿可参照图6-13，在准备换血的同时先给予患儿强光疗4~6小时，若TSB水平未下降甚至持续上升，或对于免疫性溶血患儿在光疗后TCB下降幅度未达到2~3mg/d（34~50μmo/L）立即给予换血；②严重溶血，出生时脐血胆红素>4.5mg/dl（76mmol/L），血红蛋白<110g/L，伴有水肿、肝脾大和心力衰竭；③已有急性胆红素脑病的临床表现者不论胆红素水平是否达到换血标准、或TSB在准备换血期间已明显下降，都应换血。

（3）方法：①血源：Rh溶血病应选用Rh系统与母亲同型、ABO系统与患儿同型的血液；紧急或找不到血源时也可选用O型血；母O型、子A或B型的ABO溶血病，最好用AB型血浆和O型红细胞的混合血；有明显贫血和心力衰竭者，可用血浆减半的浓缩血。②换血量：一般为患儿血量的2倍（约150~180ml/kg），大约可换出85%的致敏红细胞和60%的胆红素及抗体。③途径：一般选用脐静脉或其他较大静脉进行换血，也可选用脐动、静脉进行同步换血

4. 其他治疗

防止低血糖、低血钙、低体温，纠正缺氧、贫血、水肿、电解质紊乱和心力衰竭等。

【预防】

Rh阴性妇女在流产或分娩Rh阳性第一胎后，应尽早注射相应的抗Rh免疫球蛋白，以中和进入母血的Rh抗原。临床上目前常用的预防方法是对RhD阴性妇女在孕28周和分娩RhD阳性胎儿后72小时内分别肌注抗D球蛋白300μg。上述方法使第二胎不发病的保护率高达95%，使近年来欧美国家中Rh溶血新生儿需要换血治疗的数量明显减少。国内已开始该抗D免疫球蛋白的研制和引进，将用于Rh溶血病的预防。

1. 新生儿溶血病系指母、婴血型不合引起的新生儿同族免疫性溶血

2. ABO溶血，母亲O型，小儿A或B型，第一胎就可发生；Rh溶血，母亲Rh阴性，小儿Rh阳性（D抗原），第二胎发病

3. 临床表现：黄疸（Rh溶血24小时内出现，ABO 2-3天）非结合胆红素为主；贫血、肝脾大、婴儿水肿

4. 胆红素脑病
足月儿大于342umol/L，早产儿大于257umol/L即可发生，一般在生后4-7天
早期： 嗜睡、反应低下、吮吸无力、拥抱反射减弱、肌张力减低 ；即不吃不哭不动（持续12-24h）
中期：痉挛（只要有痉挛就有后遗症，要么死亡要么后遗症）
恢复期：吸吮力及对外反应逐渐恢复
后遗症期： 胆红素脑病四联症：（眼球运动障碍；听力障碍； 牙釉质发育不良 ；手足徐动）；重者智力低下和癫痫

5. 实验室检查
溶血三项：改良直接抗人球蛋白（Coombs）试验（ ABO溶血病阳性率低，Rh高  ）、抗体释放试验（ Rh和ABO溶血病一般均为阳性 ）、游离抗体试验

6. 治疗
肝酶诱导剂：苯巴比妥（出生24h内使用），增加酶生成和肝脏摄取胆红素能力
白蛋白：与胆红素结合，减少胆红素脑病发生
免疫球蛋白：抑制吞噬细胞破坏已致敏红细胞
肠道益生菌：减少肠肝循环
纠正缺氧和酸中毒：促进胆红素与白蛋白结合
光照疗法：确诊溶血后马上进行
换血指征：TB>342umol/L或有胆红素脑病的早期表现、<342umol/L则光疗
换血血型：Rh与母亲相同、ABO型与患儿相同的血型，最好用AB型血浆和O型红细胞
换血量：一般为患儿血量的2倍（约150~180ml/kg）