综述：Genes for high altitudes
https://www.science.org/doi/10.1126/science.1192481
在过去的 100,000 到 200,000 年间，解剖学上的现代人类成功地在地球上的各种环境中定居。其中一些最极端的环境位于中亚和安第斯山脉的高海拔高原。青藏高原似乎已经有人居住了约 25,000 年，并且在海拔 3500 至 4500 米的地方建立了永久性定居点 ( 1 , 2)。这些高海拔地区的居民来自一长串高地祖先，尽管长期缺氧会带来生理挑战，但他们的寿命足以繁衍后代。因此，对土著高海拔居民的研究提供了识别可能在缺氧适应中起作用的基因的机会。在本期的第 72 和 75 页，Simonson等人。( 3 ) 和易等人。( 4 )分别结合基因组和候选基因分析来确定藏族高海拔适应的遗传基础。连同最近的另一项分析（5)，研究表明缺氧诱导因子 (HIF) 氧信号通路中的基因在西藏高原人中受到了强烈的和最近的积极选择。
缺氧应激会影响与氧化能量代谢相关的已充分表征的生理通路，这有助于识别非人类动物的高海拔适应机制 ( 6 , 7 )。这种候选基因方法的替代方法是筛选整个基因组中的 DNA 序列变异（多态性），以确定有助于高海拔适应的染色体区域。这种群体基因组学方法有望识别其功能和适应性重要性以前未曾预料到的基因。
HIF 转录因子家族通过协调对缺氧的转录反应来调节氧稳态。人基因内皮PAS结构域蛋白1（EPAS1，也称为 HIF2α）编码HIF-2转录因子的氧敏感亚基，在调节红细胞生成中起重要作用。在进行基因组扫描以确定高海拔适应的候选基因后，关联研究表明， EPAS1、EGLN1（HIF 的调节因子）和PPARA（HIF 的转录靶点）基因内部和周围的非编码变异与西藏高原人血红蛋白浓度降低密切相关( 3 -5 )。先前的研究表明，与已经适应高海拔的低地原住民相比，西藏高原人的血红蛋白浓度较低 ( 1 , 8 )。当低地原住民上升到高海拔时，对缺氧的适应反应涉及红细胞生成的增加，因此血红蛋白浓度升高。高海拔地区的安第斯居民还具有血红蛋白浓度升高的特征。相比之下，生活在海拔高达 4000 米的藏人表现出的血液学特征与预期的海平面相似 ( 1 )。
降低血红蛋白浓度在高海拔慢性缺氧条件下是有利的，这似乎违反直觉，因为每单位血容量具有更多的血红蛋白会增加动脉氧含量。然而，超过某个阈值后，血红蛋白浓度增加会导致血液粘度升高（因为红细胞占总血容量的大部分），从而增加血管阻力并损害组织氧合作用。在高海拔地区，有证据表明最佳血红蛋白浓度实际上可能非常接近典型的海平面值 ( 9 )。考虑到高海拔地区对妊娠结局的影响时，过度红细胞生成的潜在健康后果尤为突出（10 - 12），因为母体循环中血红蛋白浓度升高与胎儿生长受限和子宫内胎儿死亡率增加有关。
对西藏人群基因组的分析揭示了一条可能解释高海拔适应的信号通路。
鉴于这些不利影响，为什么血红蛋白浓度增加是人类对缺氧的适应反应的一个组成部分？一种可能的解释是，HIF 介导的血红蛋白浓度增加是对低压缺氧的错误反应，这种反应最初是作为对贫血的反应演化而来的。低压缺氧和贫血都会导致组织氧合减少，但其根本原因不同。在贫血中，组织氧合作用减少是由血液的氧运输能力降低引起的，因此可以通过增加血红蛋白浓度来纠正。相比之下，在低压缺氧中，组织氧合减少有一个外部原因：吸入空气的氧分压降低导致动脉血氧饱和度降低。在这些情况下，血红蛋白浓度急剧增加可能会进一步阻碍氧气输送到代谢组织。如果我们的原始人祖先从来没有被迫应对低氧环境的生理挑战，那么期望我们会进化出对慢性缺氧的适当生理反应可能是不合理的。
如果对缺氧的适应性反应的某些特征是不适应的，那么高海拔种群的许多适应性变化可能来自于对基于基因的性状变异的选择，这种选择抵消了环境引起的变化的影响。以西藏人的血红蛋白浓度为例，选择并没有偏向于祖先变异范围之外的性状值。相反，选择似乎有利于红细胞生成反应的减弱，从而使高海拔地区的血红蛋白浓度维持在海平面现状。虽然机制尚未阐明，但EPAS1和其他HIF相关基因的调控变化似乎重新调整了藏族人缺氧引起的红细胞生成的设定点。安第斯高原人没有进化出类似的机制来减弱对缺氧的红细胞生成反应，可能是因为他们在高海拔地区居住的历史较短( 1 , 10 )。
血红蛋白浓度是否代表藏族人选择的直接表型目标，或者血红蛋白浓度的变化是否代表选择对某些其他生理特征的辅助影响，这些特征因 HIF 级联的调节变化而改变，还有待观察。这些对西藏高地人的研究提供了令人信服的原则证明，即群体基因组学和关联研究的整合可以成功地确定近期正选择的目标。这些结果应激发详细的功能研究，有望揭示 EPAS1和其他 HIF 相关候选基因的替代基因型之间适合度变异的机制基础，以适应高海拔。
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