题目：Locoregional therapies in the era of molecular and immune treatments for hepatocellular carcinoma

杂志：Nature RevIews | GASTROENTEROlOGY & HEPATOlOGY

杂志分区：1区，IF= 23

发表日期：2021年3月

文章pubmed地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33510460/

小弟水平有限，翻译不对的地方请各位大神多指教。在文中，对于不确定的翻译将同时录入原文。翻译仅作为学术交流，不能作为诊治依据。

摘要

肝细胞癌(Hcc)是癌症相关死亡的第四大原因，在全球范围内发病率呈上升趋势。局部治疗是指图像引导的肿瘤治疗，其在整个肝癌患者的治疗流程中占比50%到60%。射频是早期局部消融的主要手段，经动脉化疗栓塞(TACE)仍然是中期HCC的标准治疗方法。其他的局部消融治疗手段（微波消融，冷冻消融，不可逆电穿孔）及局部治疗（比如放疗栓塞及立体定向放疗）已经进行了相关的探索性研究，但是仍没有改变几十年前建立起来的治疗模式。以上这种理念正在受到挑战，一些药物已经被批准用于治疗中晚期肝细胞肝癌。分子靶向药物主导这根治性治疗后的各种辅助治疗的临床试验。对于中期钙奶，各种分子靶向药物联合TACE的研究也被广泛应用。这种组合理念是合理的。局部治疗促进了肿瘤相关抗原的暴露及促炎细胞因子的释放，然而，血管内皮生长因子抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂促进免疫力的提升（Local therapies induce antigen and proinflammatory cytokine release, whereas VEGF inhibitors and tyrosine kinase inhibitors boost immunity and prime tumours for checkpoint inhibition. ）。在本综述中，我们分析了来自随机对照研究其他类型的研究，这些研究主要是来自消融及其其他局部治疗联合全身治疗方面的了。我们同时讨论了未来该类研究的试验设计及其参考标准以希望对于HCC的研究能有更好的预期效果。

介绍

肝细胞癌(Hcc)是癌症相关死亡的第四大原因，其在具有肝硬化患者的死亡原因中占据第二位。根据指南，根据临床指南，一些治疗手段已经被采纳为标准治疗。对于早期肝癌来说，是以切除，肝移植及局部消融为主要治疗手段。对于中期肝癌，主要以TACE治疗为主。对于晚期肝癌，主要以全身治疗为主（阿特朱单抗加贝伐单抗，索拉非尼，仑伐替尼，瑞戈非尼，卡博替尼和雷莫芦单抗）。目前将将所有这些治疗手段应用于患者后，其预期的中位生存时间在早期肝癌中超过5年，中期肝癌达到20-30个月，肝功能较好的晚期肝癌10-19个月。

局部介入治疗，定义为成像引导的肝肿瘤导向的治疗，在HCC的治疗过程中发挥了主导作用，据估计，全球50-60%的HCC患者可能在其生命周期内接受这些治疗。射频消融术 (RFA) 是早期肝癌患者的主要方法，而化疗栓塞仍然是中期 HCC 的标准治疗方法。这些治疗是在15年前建立的，其在患者的生存获益方面近年来未有明显的提高。（These treatments were established >15 years ago and have not been substantially improved in terms of superiority for survival.）当然，其他局部消融技术（微波消融 (MWA) 、冷冻消融和不可逆电穿孔 (IRE) ）或局部治疗，如钇 90放射栓塞和立体定向身体放疗(SBRT)已被用于临床实践，但仍缺乏强有力的证据来替代传统的治疗方法。鉴于此，临床研究的共识声明采用了新的研究终点，比如无病进展生存期PFS。此种研究终点能够发现在随机对照研究中被后续治疗掩盖的临床获益的可能性。相反的，关于何时停止局部治疗目前仍个未知的挑战。各种为患者选择及再次接受TACE治疗的评分系统仍然未被广泛接受（比如HAP及ART评分系统）。最后，早期联合分子靶向治疗的方案并未使得患者获益。然而，这种情况目前正在发生变化。

以分子和免疫治疗为代表的系统治疗极大地改变了此类癌症患者的治疗模式。对于HCC患者，全球各地的指南已经广泛采用了五种单独的分子靶向药物对其进行治疗。2019年，一项III期试验的结果显示，在晚期肝癌患者中，阿替珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼使患者具有更多生存获益。该临床试验预示着一个联合治疗的新时代，并为此类患者的生存获益设定了一个新的基准。这种联合治疗方案和在其他II期试验中报道的联合治疗药物(例如，仑伐替尼联合派姆单抗或纳武单抗加易普利姆玛)增加了晚期HCC对的客观反应率到30-40%。这激起了将此种治疗方案应用于中期甚至早期肝癌患者的设想。目前，关于免疫检查点抑制剂的联合试验或其联合血管内皮生长因子或络氨酸激酶抑制剂的试验的随机对照研究仍在进行中。这种联合研究
不仅用于患者术后辅助治疗中，而且也同时在术前新辅助治疗方案中进行。这种药物联合治疗方案本正在挑战TACE在中期肝癌中的治疗价值。

在本综述中，我们分析了来自与肝癌消融及其他局部治疗的30余个随机对照研究的数据。希望通过我们的分析来探讨其其在于全身治疗联合应用的价值，同时探讨其各自的作用机制。我们主要探讨临床研究的结果及其安全性并且我们重新定义了此类研究的标准情况以备将来的RCT研究来进行对比。手术及放疗不在本文中进行分析，他们会在另外的文献中进行分析。