题目：Locoregional therapies in the era of molecular and immune treatments for hepatocellular carcinoma

杂志：Nature Reviews | GASTROENTEROlOGY & HEPATOlOGY

杂志分区：1区，IF= 23

发表日期：2021年3月

文章pubmed地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33510460/

小弟水平有限，翻译不对的地方请各位大神多指教。在文中，对于不确定的翻译将同时录入原文。翻译仅作为学术交流。

栓塞治疗

指南关于局部治疗的意见推荐。

对于中期肝癌，局部这里包括经动脉栓塞，传统的经动脉化疗栓塞（C-TACE），药物洗脱微球栓塞(DEB-TACE) 和经动脉放疗栓塞(TARE) 。如图2所示。化疗栓塞被确认为中期肝细胞肝癌的标准治疗方案是在两项其随机对照研究公布后。者两项RCT研究均已总生存为主要研究终点。随后的meta分析显示相对于最佳支持治疗或次佳支持治疗，TACE能够使患者获得总生存获益。因为以上研究结果，美国肝病研究学会，欧洲肝病学会，亚太肝病学会和欧洲内科肿瘤学会的指南均推荐TACE是中期肝细胞肝癌患者的标准治疗方案（中期肝癌指BCLC分期B期，定义为肝脏局限的，多发肿瘤状态的无正在患者，其 体力状态评分为0，肝功能Child–Pugh class A 或者B但是没有肝功能失代偿的表现，无门静脉请及肝外转移）。在此治疗，相关指南定义标准的肿瘤方案及禁忌症。伺候，一些3期临床研究将TACE作为标准治疗方案进行了相关对比研究，它们之中没有一项具有非常稳健的证据其联合治疗方案或者其他的局部治疗方案好于TACE，见表2及图3。传统的TACE和DEB-TACE具有相似的效果，其可以互换的进行应用。

大部分指南推荐一旦出现TACE抵抗应当进行全身系统治疗，TACE抵抗的定义为：进行2个周期的TACE治疗后未获得肿瘤的客观反应(ORR)。亚太肝病学会指南定义TACE失败或者抵抗的定义如下：在进行2个或者更多周期TACE治疗后仍有大于50%存活的肿瘤组织；或者在2个更多的连续TACE治疗后出现新发肿瘤情况；或者进展期HCC在TACE治疗后其肿瘤标记物持续升高。然而，在临床实践中，何时让患者转换至系统全身治疗是一个具有非常多的异质性的模式。

图2：不同的动脉内治疗方案

一项2期临床研究显示出利用钇90的放疗栓塞对于肝细胞肝癌患者是有效的，但是因为缺少特定人群3期临床试验的阳性数据，其并未并欧洲指南接受。然而，欧洲肝病学会指南承认了其可接受的安全性及局部肿瘤控制情况。在一些较为严重的进展期的HCC患者，TARE在一些将其与索拉非尼进行对比的RCT研究中并未显示出总生存的获益。此类患者包括BCLC-B和 BCLC-C期（较为严重的进展期的HCC患者定为i存在大血管侵犯或者肝外转移的患者或者ECOG评分为1-2分）。因此，我们需要进一步研究哪个亚组人群能够从TARE的治疗中获益。相反的，美国肝病学会和NCCN指南推荐以证据等级2推荐TARE治疗。欧洲肿瘤学会推荐TARE为TACE和系统治疗不合适且患者肝功能较好时的备选方案。至于立体定向放疗，目前的数据还无法足够支持指南对其进行推荐。

表2：动脉内治疗相关的随机对照研究2003-2019

传统TACE 和药物洗脱微球TACE

传统的TACE被确立为中期肝癌患者的标准治疗是在2项小样本、单中心的随机对照研究发现TACE够明显改善患者的总生存。第一个是在研究在巴塞罗那进行，其包含112例患者，最终研究结果发现，TACE治疗的相对危险度为0.47（(95% CI 0.25–0.91; P=0.025），接受TACE治疗患者的2年生存率为63%，相对的，接受最佳支持治疗的患者2年生存率仅23%，如图3。在第二项RCT研究中，包含80名患者，TACE治疗相对于最佳支持治疗将患者的2年生存率从11%提高至31%，其死亡风险降低了49%。在上述两项研究中，明胶海绵均用作为栓塞剂，但是在第一个研究中，在进行明胶海绵栓塞前首先进行了表阿霉素和碘油混合乳剂的注射，在第二个研究中，则首先应用了顺铂机碘油混合乳剂的注射。尽管一些研究报道了对于TACE是否由于单纯的经动脉栓塞的结论的不确定性。在一项包含12RCT研究及545例患者的meta分析中，TACE显示出了相对于安慰剂及次最佳支持治疗的生存获益，而单纯的动脉栓塞并未显示其能够让患者获得生存获益。一项系统综述确认了传统TACE在应用栓塞剂后应用抗肿瘤药物剂及碘油的安全性，其死亡率为0.6%(共计34137例患者进行了50953次TACE，死亡214例)，大部分的死亡事件与急性肝功能不全有关。在大部分的非随机对照的观察性研究中，患者的中位生存时间为19.4个月(95% CI 16.2–22.6) ，患者1，3，5年的生存率为70.3%，40.4和32.4%。

在过去的一些年里，出现了一些新的方法及技术以提高TACE治疗的疗效（见图2）。新的栓塞剂型的出现，药物洗脱微球为传统的以碘油为基础的TACE治疗提供了另外的选择，其目前被命名为DEB-TACE。早期的临床数据报道，由于其改进的药代动力学特征，其可以减少患者的的全身药物暴露及药物相关副反应。然而，此后传统的TACE进行了大量的改进提升，比如对专用得混合及注射系统进行了提升，应用了新的导管技术。同时，对于TACE患者的入选标准也是研究的一个重点方向。BCLC分期B期的患者被认为在患者内部具有异质性，这种异质性可以解释此分期的患者在不同报道中的生存差异情况（如图3）。因此，目前已经有许多的方案来对BCLC分期的患者进行亚组分隔，但是截止目前，仍然没有一种方案被广泛接受。尽管我们需要一种分期系统对于中期肝癌患者进行再分期以，但是由于缺少前瞻性的验证队列研究，目前指南并未推荐类似的分期系统。

图3：TACE相关随机对照研究的结果图

BCLC分期B期的患者大约有50%能够接受TACE治疗，其他的患者由于肝功能不全及技术原因有相应的禁忌症。一项在中国进行的RCT研究在173例患者中对比了TACE治疗与外科手术切除在超过米兰标准的多发肝脏肿瘤中的疗效的研究，学者发现外科手术组患者能够获得生存获益。然而，两组之间的非干预因素的不平衡及TACE组患者的较差的生存结局让人怀疑其结论的稳健性。在上述标志性的研究公布之后，学者们进行了相关的RCT研究和META分析以希望探究联合应用TACE和激酶抑制剂的治疗效果。大部分的研究纳入的患者为PS评分为0-1分，肝功能Child–Pugh分期为A级及无门静脉癌栓的患者。这些研究的对照组，代表性的比如单纯TACE组或者TACE联合安慰剂组，它们的数据提供了一种可信赖的该类治疗的生存结局数据。在大型的研究中，接受标准TACE治疗的中期肝癌患者的总生存时间为20-37个月（中位生存时间为30个月）。这些试验结果目前正在受到局部联合全身系统治疗的挑战（如图3）。值得注意的事，这些研究不仅纳入了中期肝癌的患者，而且还纳入了BCLC分期为A期的患者，这些患者是适合进行外科手术或者经皮消融治疗的，但是由于各种原因无法进行，因此将其迁移纳入了TACE治疗中，这种模式是基于分期迁移治疗的概念。

美国肝病协会的试验设计指南提出了对于接受局部治疗的中期肝癌患者的预后危险分层的预测指标如下：AFP >400 ng/ml，Child–Pugh 分级和肿瘤的解剖位置。白蛋白胆红素评分也应被考虑在内。白蛋白胆红素评分（ALBI评分）相对于Child–Pugh 分级可以提供一个更加客观的基于血浆白蛋白及胆红素浓度的肝功能的分级系统。一项直接对比两者的研究显示，ALBI评分1级的患者有92%为Child–Pugh评分 A5，ALBI评分2级的患者为Child–Pugh评分 A5到B9，ALBI评分3级的患者均为Child–Pugh评分 B7或者更高。肿瘤学特点，比如肿瘤直径及AFP水平也是预后的影响因素，其已经纳入了HAP评分系统，该评分系统提供了一个四分类的预后分期系统。HAP系统纳入了患者胆红素，白蛋白，肿瘤直径及AFP水平作为其分类的依据。HAP系统目前已经在一项包含3000例患者的国际研究中得到了证实。该研究证实了其在TACE治疗患者中的稳健性。应用HAP分期系统可以将患者进行亚组区分，其生存时间从A级的33个月到D级的12个月。HAP分级系统似乎是一种文件的患者预后分期系统，其可以应用到之后的TACE相关研究中。类似的，用于挑选肿瘤负荷较大患者的分期系统具有不同的分级标准，比如‘up-to-7标准和six and twelve标准，这些标准需要进一步的外部验证去证实。

在临床实践中，TACE经常根据肿瘤的反应而不是固定的时间间隔进行。动脉的栓塞会导致肿瘤的急性缺血，因此mRECIST 标准比较合适评估肿瘤对 TACE治疗的早期反应率，其反应率为41%到62%，肿瘤的反应与患者的良好预后有关。