Science:相互连接的大脑的涌现特性

大脑连接不仅仅是大脑区域之间的信号传递。行为和认知通过皮层区域的相互作用而产生。这需要通过紧密连接的网络将本地和远程区域整合在一起。大脑连接决定了大脑的功能结构。活体大脑连接成像为识别认知神经生物学背后的驱动因素提供了机会。物种之间和人类之间的连通性差异进一步加深了对大脑进化和不同认知特征的理解。脑病理通过断开连接放大了这种变异性，从而导致认知功能的解体。长期症状的预测现在优先基于大脑断开。这种思维模式的转变将重塑我们的大脑地图，并挑战现有的大脑模式。

新的想法往往是通过思想之间的密切交流而产生的。因此，这些思想并不仅仅属于这些个体的思想，而是他们相互交流和相互作用的产物。整合背后的概念来自于紧急主义，它假定整体是部分之外的东西，任何复杂的系统都不能通过仔细的分析来理解;然而，各组成部分之间的相互作用必须与孤立的组成部分的特性一样被考虑。在神经科学中，越来越多的人认为功能是大脑区域之间相互作用的新特性。因此，特定功能的大脑活动涉及几个大脑区域的整合工作。白质连接通过相互连接大脑区域来支持这种整合(图1)。随着皮层扩张，这些连接已经进化为保持遥远区域之间的相互作用。这些连接支持局部、叶内和叶间的联系、投射和半球间的连接回路。这些回路通过将许多大脑区域串在一起来创建网络，以精心协调的连接来指挥大脑交响乐，这些连接具有可变口径和根据其功能角色量身定制的髓鞘形成。

图1 与其他经典模型相比，整合大脑模型具有优越的灵活性，例如简化的语言模型

1. 测量活体大脑的连通性

今天，大脑区域之间的连接在活着的人脑中使用神经成像方法进行非侵入性测量，揭示了它们的结构(即轴突束)和它们的功能(即区域活动的同步)。在结构上，扩散加权成像(DWI)测量沿轴突方向的水扩散，并可以推导出诸如轨迹(即束图)、密度、口径和弥散等属性。在功能上，可以通过测量远区活动之间的相干性来推断大脑区域之间的通信，主要是通过功能磁共振成像(fMRI)。应用于fMRI的数学模型可以估计通信强度(即功能连通性)或方向性(即有效连通性)。因为同时发射的区域连接在一起，测量区域之间的通信可以显示它们的连接，尽管这些区域并不总是直接连接。

2. 大脑连接的整合功能作用

然而，大脑连接不仅仅是大脑区域之间的信号传递。连接可以放大或减少大脑信号，并决定大脑皮层的结构和功能。具体来说，在小组和个人水平的任务中，休息时的大脑区域之间的同步通信及其活动之间存在相似性(图2A)。仅根据脑白质束的皮层投射，也有可能预测在发育中的大脑中某个功能将在何处出现。例如，后者已被证明用于识别视觉词形区域，甚至在获得识字能力之前。通常，大脑连接的主要趋势捕捉了大脑功能的空间组织。如果一个大脑区域失去了连接，它剩下的树突和突触就会被修剪，神经元就会枯萎或死亡。因此，该区域的网络在功能上[即连接障碍]和结构上(即断开)被破坏，不再能发挥作用。这种现象，也被称为离散，证明了连接在维持远端大脑区域的完整性及其功能方面的至关重要性。最后，通过手术交换感觉皮层之间连接的动物研究进一步证明了白质连接在大脑功能组织中的主导和决定性作用。具体来说，将视觉输入强加于听觉皮层，会改变其获得与正常视觉行为相关的视觉皮层的许多细胞结构和功能特性。

这表明，细胞的特性是通过它们与大脑其他部分的相互作用的连接来调节的，而且，那些大脑功能是这些整合机制的新特性。因此，正如之前的假设，这些证据表明，大脑连接支持决定大脑功能和认知的潜在机制。

这种从考虑孤立区域转向考虑整合解剖功能网络的转变导致了关于其白质连接的功能激活的重新评估。因此，最高分辨率的神经束图揭示的大脑连接可用于系统地破译人类激活网络，并在最近导致了第一个功能性白质图谱。该图谱通过fMRI和弥散数据的统计关联来识别结构连接的大脑区域的联合贡献或整合(图2B)。结果还揭示了左半球和右半球功能的已知粒度(即细节水平)之间的左不对称。这种不对称反映了一种认识论上的不平衡(即，我们对左半球的认知比右半球了解得更多)，导致了一种发表偏倚，并引发了对右半球进行更专注的认知探索的必要性，在很长一段时间里，右半球被认为是次要或非显性的半球。维持脑功能偏侧化的机制与半球间连接有关。一些皮质区域在认知功能如语言、感知和行动、情感和决策方面表现出增加的功能不对称。这些皮质区域通过胼胝体与对侧半球的连接较少(图2C)。

DWI揭示了胼胝体的结构随着物种之间和物种内部大脑大小的变化而变化。特别是，轴突传导特性可以改变，轴突口径与半球间传导速度相关(图2D)。此外，在跨物种的半球间和半球内连接之间存在着连接数量的权衡。综上所述，这些研究表明，在进化过程中，脑容量的扩大可能导致了功能偏侧化，以避免胼胝体不成比例或跨半球传导过度延迟。

图2 通过大脑连接的功能整合是决定大脑功能的潜在机制

3. 通过连接映射进化

由于结构连接可以用来破译大脑的功能组织，因此，为了了解人类的独特性和进化机制，多项研究对不同的灵长类物种进行了比较。例如，人类的语言能力与左半球弓状束的异常扩张相似(图3A)。白质束(如弓状束或胼胝体)的解剖学描述允许提取跨物种的相应连通性特征。

这个比较点允许计算物种大脑之间的变形场(图3B)。这些变形场定义了物种之间的相似性和差异性。比较研究认为，物种之间的相似性可以追溯到一个共同的祖先，并解释了在进化过程中保留特定功能的原因。最近的比较工作揭示了大脑区域系统发育组织的第一个全面地图。

这种比较神经成像的技术进步将使有针对性的研究能够更好地将人脑机制与其系统发育机制相匹配。这些进展也可能有助于发现和模拟动物的神经保护机制，这可能会转化为改善人类疾病模型和治疗方法。

例如，额顶叶断连是持续性视觉忽视障碍非常敏感(85%)和特异(95%)的生物标志物。大多数患有这种视觉缺失的人都无法从视觉忽视中恢复过来，而患有同样的视觉缺失的猴子则会在几天内恢复过来。因此，猴子有一种独特的机制，可以促进大脑的恢复。然而，这一机制尚未被确定，其对人类的可翻译性需要探索。比较研究的一个常见局限性是每个物种使用的大脑数量很少(通常少于10个)，这无法完全捕捉到个体间的差异。虽然连接变化的数量(即大小)与大脑大小成正比，但其变化模式在人类和其他灵长类动物之间是相似的。因此，最近进化的大脑区域在个体之间的差异越来越大，而进化较老的大脑区域往往更稳定。因此，大脑连接的种内变异性可能是我们理解进化机制的一个新维度(图3C)。

图3 连通性揭示了大脑进化的机制

4. 连通性揭示了个体间的差异性

这种连接可变性，或神经可变性，对我们的个体至关重要。我们所知道的，我们是谁，以及我们如何与他人交流，都归功于大脑的综合机制。因此，为了理解我们身份的起源，我们需要在个人层面上破译大脑区域之间的连接是如何协调我们的大脑功能的。因此，从功能连接中获得的大脑区域之间的通信强度可以预测任务期间大脑激活的个体差异(图2A)。初步工作已经在健康志愿者中创建了与行为和认知相关的大脑功能连接模式指纹[即基于连接体的预测模型]。这些连通性的指纹对每个人来说都是特定的，并且能够非常准确地预测流动智力和创造力。这些与认知的相关性也延伸到特定大脑连接结构的差异[见图4A和(37)]。例如，较强的左弓状神经束似乎有助于学习新单词。这些差异影响健康的大脑功能，并延伸到神经发育、精神和神经症状的严重程度。发育中的大脑连接模式有助于诊断神经发育性学习缺陷。在神经学上，更强的弓状束有助于中风后的恢复，而其退化与症状严重程度的增加有关。在首次将失语症(即语言障碍)描述为一种断开连接综合征150年后，这些观察结果导致了新的解剖-认知模型。

由于环境和学习诱导的可塑性机制，连通性概况可以在整个生命周期内发生变化，导致越来越不同的分子和环路水平的变化，这些变化在数周、数月、数年甚至数十年内发展。一个很好的例子就是读写能力，它改变了大脑视觉和听觉系统之间的联系，即使是在晚年获得的。

事实上，可塑性机制会限制基于大脑连接指纹的长期认知预测。重要的是，虽然识别预测性生物标记物具有改变个人和人群健康的巨大潜力，但它也面临根本的伦理风险和道德挑战(例如，治疗可能永远不会出现的预测大脑疾病或根据恢复预测中止治疗)。

总的来说，这些最近的研究提出了证据，证明新的行为模式和认知功能可以通过大脑区域之间的连接相互作用的微小变化而产生。

5. 通过断开连接而产生的功能解体

大脑相互作用的严重中断[即连接中断]表现为继发于病理，并可诱导持久的功能性症状。例如，视觉和语言网络之间的脱节会导致无法补救的失读症[即无法阅读]。虽然先进的神经成像可以识别断连，但这些方法还没有系统地应用于临床领域。因此，需要使用来自最高分辨率数据集的连接先验知识(DWI或fMRI)来估计脑损伤后的断开情况，以可靠和统计地绘制断开与症状之间的关系。这样做，就有可能重新评估脑网络中的经典临床神经解剖现象，并了解连接对功能实现的关键贡献。这些新方法甚至可以证明，神经科学中最著名的病例中的临床解剖损伤研究可以扩展到断开范式。这个新范式显示了健康人群中被认为功能性参与情感和决策(Phineas Gage)、语言产生(Louis Victor Leborgne)和陈述性记忆(Henry Molaison)的网络(图4B)。

因此，对大脑连接的考虑似乎使健康志愿者的脑损伤研究与功能神经成像相协调，并就大脑过程的解体提供了更全面的临床表现生物学解释。此外，大脑断开结果通常比单独的病变定位具有更高的解释能力。

断开框架最近已扩展到整个大脑，以提供与特定大脑断开相关的症状的第一张临床地图(图4C)。因此，如果大脑连接的测量被转化为个性化神经科学的先进标准操作程序，重点关注康复，支持症状恢复的预测，同时为药物治疗提供新的靶点，这将被证明是有益的。所提出的证据表明，理解大脑的关键在于多个区域之间的相互作用，而了解大脑结构(而不是阶段性的、与任务相关的)相互作用的最佳指南是它的连接基础设施。

图4 大脑功能因断开而解体

6. 我们该何去何从？

尽管目前在估计大脑连通性方面取得了进展，但新的挑战已经出现，只能依靠协同努力来解决。首先，目前还没有一种方法可以直接测量健康人脑中神经连接的激活程度。相反，最近的间接方法在统计上将皮层的功能信号投射到白质上。这些间接方法依赖于大脑区域之间连接的群级概率的先验知识。然而，无论用于构建这些先验数据的数据集质量如何，轴突的直径为1至6微米，常规神经成像在体内的最低分辨率为1mm³，死后的最低分辨率为200微米。同样，单突触连接区域同步延迟2 - 3ms，导致高频同步。然而，标准的功能连接依赖于时间分辨率最多为1秒的采集。因此，在估计纤维群的方向和估计大脑区域之间的通信方面存在一定程度的近似，为准确估计连接组(即全脑连接)留下了改进的空间。也迫切需要补充的方法来提供一个实用的金标准和一种经过验证的验证方法，类似于用于细胞结构测量和皮层厚度的BigBrain模型。非神经成像方法可能会让我们更接近这个目标。例如，高级偏光成像或基于nissl的结构张量可以从死后组织中估计轴突方向。然而，这些死后方法仅限于二维(2D)平面内重建，需要付出巨大的努力才能产生与BigBrain相当的整个3D人脑。

初步研究已经表明，这种尝试在猕猴身上是可能的，并且在人类身上的努力正在进行中。未来的进展将作为改进结构和功能连接方法的基石。这些新的数据集可以验证当前神经生物学的近似值，如轴突直径、神经突密度、髓鞘形成的程度、信息流或神经成像得出的全脑水平的突触复杂性。这一步骤对于确保连通性矩阵可靠地转化为临床领域并导致治疗干预的进展至关重要。展望未来，我们需要通过开发专用软件来巩固这些新概念，这为我们提供了额外的资源来加强我们的观察。

例如，这些发展将包括可以在相同的潜在空间中表示高维数据的工具，这些工具可以跨尺度(细胞、体素、电路)、跨物种(猕猴、黑猩猩、人类)和跨成像方式(追踪、束成像、偏光成像)表示解剖信息，同时考虑个体水平上的神经可变性以捕捉因素相互作用。为了做到这一点，研究人员应该建立专业的网络，整合想法，并公开分享数据。

总之，这些努力将推动大脑连接研究整合各种成像模式(如功能性白质)，制定新的框架(如神经可变性)，并促进我们对大脑发育和进化的理解(比较神经成像和神经生态学)。这一共同努力将推动我们目前的前沿，并导致先进的神经成像方法、个性化解剖模型和临床影响。

因此，这将需要一个人的综合系统(研究联盟)来破译我们所有人体内的这个复杂系统，并发现大脑的涌现特性。

参考文献：The emergent properties of the connected brain