1免疫学概述

免疫学是个网络，当盯着一个球员的时候，疑惑为什么停下来，为什么奔跑，但是镜头拉远，辐射整个足球场，就能明白你所关注的研究对象的功能。

1.1物理屏障

人的肠道，生殖道，呼吸道覆盖面积可以达到400平方米。

1.2先天免疫系统

“先天”，是因为所有动物天生都具有的。①巨噬细胞（macrophage）在组织里，其实原始在血液中叫做单核细胞，进入组织里面才叫做巨噬，让巨噬细胞吞入铁屑，然后用磁铁收集巨噬细胞，interesting！

一个给你，一个给我！

②巨噬细胞还能产生一些叫做细胞因子（cytokines,CK）的蛋白质，可以诱导招募其他免疫细胞。

1.3获得性免疫系统

物理和先天之后，还有第三道屏障，就是获得性免疫系统（aquired immunity），目的是为了干什么呢？抵抗病毒！感染了牛痘的人不会感染天花，获得性免疫的诞生。但是获得性免疫系统的典型特征—— 它所获得的抵抗力仅针对特异的人侵病原。

1.3.1抗体和B细胞

接着从天花来看，血液中因为获得性免疫有了一类特殊的蛋白，抗体（antibody），进而，牛痘病毒就是抗原（antigen）。

一个IgG抗体分子是由重链和轻链组成。每个抗体有两个特定的Fab“手臂” ，它们可以结合抗原

在血液中，IgG占所有抗体的75%，还有4种其他类型的抗体，即IgA、IgD、IgE和IgM。抗体都 由“B细胞”（B cell）产生，B细胞是一类白细胞（ leukocyte；white blood cell），其源自骨髓，成熟“抗体工厂”。

除Fab区结合抗原，抗体分子的恒定区域 （Fc）“尾”能够与受体（Fc受体）结合，这些受体存在于巨噬细胞之类的细胞表面。Fc区的特异结构决定了抗体的类型（如IgG、IgA等）。

一个抗体结合一个特定的抗原（天花病毒表面的一个蛋白分子），因此，能结合不相同的抗原，就要不相同的抗体。需要多少种不同的抗体呢？1亿个抗体分子！！（因为人有四万个基因，一个基因一个蛋白，一个蛋白重链和一个轻链，8个0，亿！）。

我觉着，应该是理论上如此吧。。抗原都是b细胞生产的，肯定b细胞要有一些聪明的方式来对抗这种情况。后面应该有解释

1.3.2抗体多样性的产生

对B细胞如何产生足够数量不同种类抗体分子，以保护机体抵御所有的病原的解释由两部分：①克隆选择原则②组合设计的原则，亦就是抗体基因的构建方式。

1.3. 2.1 克隆选择

就是每个B细胞能制造出一种抗原结合的抗体【注意：一个B细胞只能产生一种抗体】，就是B细胞受体（B cell receptor BCR），抗体驻扎在B细胞表面，后，遇见可配适的抗原，自己迅速增殖，将此种抗原播撒到血液中。就是克隆选择，是免疫学的主要概念之一。

1.3. 2.2 组合设计

77年Susumu Tonegawa获得了诺贝尔奖。因为一个B只能有一个抗体，所以很难对抗如此多的抗原，这个人就是搞清楚了，为什么人体可以对抗这么多的抗原。

普通科学家的疑惑逻辑：细胞的dna数量是一致的→那么编码的抗体种类就是不变的，不变的人的体内的抗体，无法对付抗原→但是事实是人类活着→产生疑惑

Susumu Tonegawa的思考逻辑：细胞的dna数量真的是一致的吗？→我假设不一致→我假设B细胞的成熟过程使得编码抗体的基因发生了改变，这些改变足以产生出对付亿量级的抗原→开展试验：验证下不成熟时期的编码抗体的序列和数量是否和成熟期间一样？→不一样！！→组合设计理论，bingo！！

组合设计理论：在每一个B细胞中，编码抗体重链基因的染色体上有四种类型DNA元件（基因片段）的多个拷贝存在，分别为V、D、J和C。同时，V有50多种，其他也有多种。

排列组合，和氨基酸，dna存储信息不谋而合！！

组合设计就是大自然母亲的最佳设想之一！

重链和轻链都能随机排列，出现多种构象，组合数约为1千万，但是基因片段组合在一起后，还会有额外的DNA碱基插人或去除。这样产生1亿种不同的B细胞并制造各自不同的抗体，就能在理论上抗衡抗原的多样性了。

这种组合设计和结合多样性的神奇方式，仅需要少量的基因片段（大约300个）即可以产生难以置信的抗体多样性。【数理中的，排列组合】

1.3.3抗体的功能

抗体并不会杀灭任何病原，只是给病原植入一个要予以消灭的标记，消灭的活它不干。也就是抗体的修饰（decorate）能力。

抗体分子是以它们的Fab区域与病原结合，留下它们的Fc端以便与 细胞（如巨噬细胞）表面的Fc受体结合。同时：当一个吞噬细胞的Fc 受体结合了已对病原产生调理作用的抗体分子时，这个吞噬细胞的胃口就会大大增加，使随后的吞噬作用更为有效！！

很突兀但是有趣的一个概念：病毒结合细胞表面受体，然后进入繁殖，抗体的另一个功能就是与病毒结合。【病毒能结合细胞表面受体，抗体题能结合细胞表面受体，抗体也能结合病毒，从而阻止病毒进人细胞或阻止其进人细胞后的复制增殖。】病毒被停滞了，然后等待巨噬细胞的处理。

1.3.4 T细胞

抗体中和病毒的bug：一旦病毒进来了，抗体就没用了，所以就有了“杀伤性T细胞”，12次方是T细胞在人体内的数量级，体现了他的重要。

T和B都产生在骨髓，同时T表面上具有类抗体样的分子，称为T细胞受体（TCR）。T细胞受体也是通过混合排列及组合设计的策略形成的，—样具有多样性。另外，T也遵循克隆选择，当受体分子与同源抗原结合时，会导致T细胞的增殖以形成一个具有抗原特异性的T细胞克隆。但是T细胞反应较慢，具有特异性。

差异：B细胞是在骨髓中发育成熟的，而T细胞则在胸腺（thymus） 中发育成熟（因此称为“T细胞”）。B细胞产生的抗体可以识别任何有机分子，但T细胞仅仅识别蛋白抗原。B的表面受体可以以抗体形式释放，而T不行。

T细胞可以分为3类：①杀伤性T细胞（通常也称为细胞毒淋巴细胞，即CTL）②辅助T细胞和③调节T细胞。①可以通过与特异性的靶细胞接触，使靶细胞启动自杀程序，当病毒感染的细胞死亡之时，其中的病毒也就随之消灭了。

②的作用通过分泌细胞因子对免疫系统中的其他细胞产生作用。细胞因子被称为如白介素2、干扰素γ，相当于一个“细胞因子工厂”。

调节T细胞，还非常神秘。原因在于它们独特的表面标志还没有搞清楚，因此，无法将这类T细胞从其他T细胞群体中分离出来。调节T细胞可以协助调控其他类型T细胞的功能，但它们如何做到这一点尚不清楚。不知道现在研究出来么？？？

1.3.5抗原的递呈

主要组织相容性复合物（MHC）蛋白的一类特殊蛋白质在抗原递呈过程中执行了“递呈”的功能，而T细胞则是用其受体来分析确认所递呈的抗原。

肾衰竭患者的匹配肾脏，就意味着移植手术中的供体与受体的MHC分子应试图匹配。

MHC分子有两种类型，①MHCI类②MHCII类。其中MHCI类分子在机体大多数细胞表面都有分布，但量的差异幅度很大，它们的功能是能通知杀伤性T细胞在其他细胞内有什么变化发生。当一个细胞被病毒感染后，病毒蛋白质的片段（称为肽段）就可装载到MHCI类分子上，然后转移到被感染细胞的表面。杀伤性T细胞用其受体结合这个细胞，从而确定该细胞已被病毒感染而应加以摧毁。②MHCII类分子主要是针对辅助T细胞的激活。特定的细胞才能制造MHCII类分子，这些细胞被称为抗原递呈细胞（APC）。如巨噬细胞，在细菌感染过程中，巨噬细胞将会吞噬此细菌，将消化了的细菌蛋白片段与MHC1I类分子结合，并将此复合物形式的分子展示在巨噬细胞表面。通过T细胞受体的识别，辅助T细胞可扫描到巨噬细胞上MHCII类分子上的新的细菌感染的信息。MHCI类分子可以在细胞内出现某种异常时向杀伤性T细胞发出警报，而MHCII类分子则在APC表面展示在细胞外出现的异常向辅助T细胞提供信息。

二者其实很相似 MHCI类分子，肽段刚好填满了沟。分子所形成的沟两端是封闭的，因此蛋白质片段必须刚好约为9个氨基酸才能填入其中。 可以看到肽段溢出了沟，因为MHCll 类分子所形成的沟两端是开放的，所以所容纳的蛋白质片段的长度在15个氨基酸左右最为合适。

1.3.6获得性免疫系统的激活

BT这么好的武器，是怎么激活的？？

辅助T细胞激活的第一步是识别被MHCII类分子展示在抗原递呈细胞表面的同源抗原（例如一段细菌蛋白的片段）。

但是仅对递呈抗原的识别是不够的，激活还需要第二个关键信号。第二个信号是非特异性的（对所有抗原均为相同），它涉及到抗原递呈细胞表面的一个蛋白质分子（图中为B7分子）

当其与辅助T细胞上的相应受体（即图中的CD28）结合时，就形成了第二个信号。

为什么要两个信号？？？：因为T是一个很猛烈的武器，要两重权限才能开启。

1.3.7次级淋巴器官

1000个T细胞具有TCR特异性，所以辅助T细胞要能够和APC接触到才行，人体内有数千个淋巴结，淋巴结相当于一个场所，阻留抗原和APC和T和B进行见面。

1.3.8免疫记忆

T和B作用完之后就会死去大多数，但是此时已经有了特定识别能力，数量回到最初的量级，等待下次入侵，可以再次爆发，好像有了记忆。【初中生物】

1.3.9自身耐受

B和T能搞死细胞，正常情况能搞死患病的细胞，但是搞死正常细胞的话，就是自身免疫疾病了。

1.4先天免疫系统与获得性免疫系统的比较

先天免疫的巨噬细胞已经严阵以待，随时上阵；选择性免疫（获得性免疫）需要定制，需要时间，很强，但是很慢。

1.5先天免疫系统的规律

获得性免疫系统的受体（TCR和BCR）是多样性，特异性的，它们可以和自然界几乎所有的蛋白质分子作用。但是，获得性免疫累统却无法确定哪些蛋白质分子对机体是危险的，而哪些又是无害的。这依赖于先天免疫系统所做的判断。

与获得性免疫系统受体所表现的多样性相反，先天免疫系统的受体主要用于检测们日常生活中遇到的常见病原，例如病毒、细菌、真菌以及寄生虫和一些被特殊的病原（如一种新的病毒）所破坏的细胞。先天免疫系统是开启获得性免疫系统对入侵病原特定反应的枢纽。

先天性免疫系统收集病原信息并分析，做出程序化反应，随后传递给获得性免疫系统，告诉后者应该应用B细胞还是杀伤性T细胞，以及在哪使用。

2 先天免疫系统

先天免疫系统被低估了，他是快速的。包括:补体蛋白，专职吞噬细胞和自然杀伤细胞。

2.1补体系统

补体系统由20种不同蛋白质组成，通过共同作用消灭入侵者并把信号传递其他免疫系统成员。补体系统非常古老。人类在胎儿发育的前三个月补体蛋白已开始合成，因此，孩子出生前大自然母亲已经准备好了这个系统。补体蛋白缺陷的孩子在死于感染前就很难存活。

补体系统在发挥作用前必须被激活，补体激活的途径有三条。①“经典”途径，依赖于抗体激活，②旁路突降③凝集素激活途径

2.1.1旁路途径

构成补体系统的蛋白质主要由肝脏合成，而在血液和组织中存在的浓度较高。C3分子可被连续降解成两个较小分子的蛋白质。C3b能和两种常见的化学基团（氨基或轻基）结合。因此这些小C3b 有许多靶分子。

如果C3b在大约60微秒内不能和这些化学基团中的一种发生反应，它就通过和一个水分子结合而被中和，游戏结束

如果C3b在大约60微秒内不能和这些化学基团中的一种发生反应，它就通过和一个水分子结合而被中和，游戏结束

一旦C3b稳定结合于细胞表面，另一个补体蛋白——B就连接到C3b 上，随后补体蛋白D参与反应并切下一部分B，从而产生C3bBb，interesting！！

一旦C3b稳定结合于细胞表面，另一个补体蛋白——B就连接到C3b 上，随后补体蛋白D参与反应并切下一部分B，从而产生C3bBb，interesting！！

一旦细菌被这个C3bBb分子粘住其表面，C3bBb的作用就类似一条“链锯”，能切开其他C3蛋白并把C3蛋白转变成C3b。邻近的C3分子无需自发裂解而即可形成C3b， C3bBb分子（称为“转化酶”）推倒了多米诺

一旦细菌被这个C3bBb分子粘住其表面，C3bBb的作用就类似一条“链锯”，能切开其他C3蛋白并把C3蛋白转变成C3b。邻近的C3分子无需自发裂解而即可形成C3b， C3bBb分子（称为“转化酶”）推倒了多米诺

补体级联反应进行。C3bBb 链锯也能切开另一补体蛋白——C5的一部分，C5b能和其他补体蛋白（C6, C7, C8和C9）结合形成“膜攻击复合体”（简称MAC）。 C5b，C6, C7和C9要形成一个“主杆”（stalk），把复合体锚定在细菌细胞壁上。然后C9蛋白加人该复合物形成一个通路，在细菌表面打开一个孔！！！！！

补体级联反应进行。C3bBb 链锯也能切开另一补体蛋白——C5的一部分，C5b能和其他补体蛋白（C6, C7, C8和C9）结合形成“膜攻击复合体”（简称MAC）。 C5b，C6, C7和C9要形成一个“主杆”（stalk），把复合体锚定在细菌细胞壁上。然后C9蛋白加人该复合物形成一个通路，在细菌表面打开一个孔！！！！！

为什么不会把人类自己的细胞切出一个小孔？

因为在人体的细胞表面有一种被称为衰变加速因子（DAF）的蛋白质，可以和血液中的其他蛋白质一起作用，加快转化酶C3bBb的分解。

不同物种的DAF和转化酶不能相互控制，所以猪的器官不能直接上狒狒，因为会被转化酶打孔溶解。

补体系统的2个重要特征，①补体系统的作用非常快。补体蛋白以高浓度存在于血液和组织中，它们时刻准备抗御表面带有多余羟基或氨基物质人侵者。②如果细胞表面没有受到保护，它将受到补体的攻击。

缺少选择权就是死亡。

2.1.2凝集素激活途径

这条途径的核心成分是一种在肝脏中合成的蛋白质。为甘露糖结合凝集素（简称MBL）。是一种能和糖类分子结合的蛋白质，甘露糖则是一种常见于许多病原菌表面的糖类分子。

甘露糖结合凝集素可以结合于酵母菌如白色念珠菌，病毒如HIV和A型流感病毒，许多细菌等。

与此相反，甘露糖结合凝集素却不能与健康人细胞和组织中的糖类结合。

MBL与另一种称为MASP的蛋白质结合。然后，当MBL捕获到目标时（例如，细菌表面的甘露糖），MASP蛋白质就发挥转化酶的功能，切开C3补体蛋白质，从而产生C3b。由于C3在血液中含量丰富，因此这种作用非常有效。随后，C3b片段能和细菌的表面结合，从而启动补体连锁反应并使其运行。

和上面的区别就是凝集素激活途径可以被认为是一种“灵敏炸弹”，通过甘露糖结合凝集素来确定目标。

这是先天免疫系统所应用的主要策略的一个范例：先天免疫系统主要针对于常见病原体表面的糖类和脂类分子。【联系植物免疫中的】

2.1.3补体系统的其他功能

上面的功能是建立膜攻击复合体，还有其他两个功能：当C3b黏附到入侵者表面时，它能被血清蛋白切割产生一个较小片段——iC3b，前缀“i”表没有活性，但是能黏附入侵者，还是修饰。在吞噬细胞（如巨噬细胞）表面有补体受体能结合iC3b，要是没有iC3b，就太滑了，就不能很好的捕捉了。

还有最后一个功能就是吸引其他成员到这里起作用。

因此，补体系统①可以通过形成MAC消灭入侵者②通过激活吞噬细胞上的补体受体而加强其功能。③还能向其他细胞发出信号使攻击得以继续。过程很快

2.2专职吞噬细胞

先天免疫的第二件武器：最重要的专职吞噬细胞是巨噬细胞和中性粒细胞。

2.2.1巨噬细胞

“静息”阶段，周围有什么都要吞掉，保持组织没有废渣。表面只表达非常少的MHCII类分子。

当有病原物，MHCll类分子的表达也上调，可以通过MHCll类分子来把入侵者蛋白的片段给辅助T细胞。最强的致敏因素是“干扰素γ”（IFN-γ），由辅助T细胞和自然杀伤（NK）细胞产生。

致敏之后，巨噬细胞充分发挥抗原传递和吞噬的作用。

再进一步，被超活化，巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）。这种细胞因子能杀死肿瘤细胞和病毒感染的细胞。

在超活化的巨噬细胞内，溶酶体数量增加，杀戮机器！！

在超活化的巨噬细胞内，溶酶体数量增加，杀戮机器！！

2.2.2中性粒细胞

专职吞噬还是要看中性粒细胞，短暂，5天死亡，凋亡自杀，所以不传递抗原只是杀死细胞。

他很强，在细胞很快，巨噬细胞产生的IL-1和TNF可以使得血管产生SEL，然后阻尼中性粒细胞的运动，慢下来之后，甲酰甲硫氨酸(f-met)是细菌特异的启动氨基酸。开始杀戮。

2.3自然杀伤细胞

自然杀伤（NK）细胞和中性粒细胞相同，NK细胞也运用“漂移、停止、离开”这一策略来离开血液并进人感染部位的组织。

2.4先天免疫系统——协作效应

协作效应

协作效应

细菌感染→LPS结合到NK受体→产生大量IFN-γ→致敏巨噬细胞以及超活化→产生大量TNF→巨噬细胞自己受体接受→产生IL-2→回去影响NK细胞→闭环！

2.5先天系统怎样对付病毒

①补体系统的蛋白能调理病毒，有利于巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用；

②通过在病毒表面构建膜攻击复合物，补体蛋白能在包膜病毒（如HIV-1）上打孔。