ctDNA检测临床应用之辅助治疗指导

辅助治疗指导

• 根治性治疗后辅助免疫治疗的决策
• 根治性治疗后辅助化药治疗的决策

指导辅助免疫治疗获益

IMvigor010研究^[1]

  IMvigor010是一项全球多中心非盲随机对照高危肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）辅助免疫Ⅲ期临床研究，初步研究结果显示阿替利珠组和观察组的DFS和OS，均无统计学差异，未能达到主要研究终点，提示研究失败；但后期通过研究发现MRD是辅助免疫治疗的生物标记物，ctDNA阳性患者可以从辅助免疫治疗中获益。

• 在DFS率上，ctDNA阴性组，HR=1.14；而在ctDNA阳性组，阿替利珠单抗组和观察组的中位DFS分别为5.9 vs 4.4个月，H=0.58，复发风险降低42%。

• 在OS率上，ctDNA阴性组，HR=1.31；而在ctDNA阳性组，阿替利珠单抗组和观察组的中位OS分别为25.8 vs 15.8个月，延长10个月，H=0.59，死亡风险降低41%。

非小细胞肺癌患者巩固免疫治疗研究^[2]

该研究回顾性地对65名接受放化疗的非小细胞肺癌患者（IIB-IIIB期）的218份样本进行了CAPP-Seq（188kb，128gene)。65名患者中37例仅进行放化疗，未进行巩固治疗；28名患者放化疗后接受了巩固免疫检查点抑制(ICI)治疗。

• 对于放化疗后ctDNA阴性的患者，无论其是否接受巩固ICI治疗，均有良好的预后。在这些ctDNA阴性的患者中，1人死于巩固性免疫治疗的相关性肺炎，提示ICI法可能只适用于治疗MRD阳性患者。

• 放化疗后MRD阳性患者接受巩固ICI治疗的预后明显好于未接受巩固ICI治疗的患者。

• 此外，在巩固ICI治疗的早期，ctDNA的变化可以提示巩固治疗的患者对于治疗的疗效反应，免疫巩固治疗的ctDNA水平下降的患者预后好。

该研究结果表明，巩固性ICI治疗改善了MRD阳性的非小细胞肺癌患者的预后，ctDNA分析可能有助于指导巩固免疫治疗。

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指导辅助化药治疗获益

GALAXY研究^[3]

  以循环肿瘤DNA（ctDNA）为基础的分子残留病（MRD），有可能有助于选择标准辅助化疗（SOC ACT）获益更多的患者，主要源于ctDNA可能会更准确的评估术后复发风险和ACT疗效。我们对GALAXY研究（一项迄今为止最大的监测MRD的观察性研究）进行了分析，旨在评估ctDNA动态变化与短期临床结果和ACT疗效间的相关性。采用个体化的肿瘤检测方法（Signatera ）对结直肠癌（CRC）患者进行术后MRD检测。在除外了III期研究（VEGA和ALTAIR）的入组患者后，对余下的患者进行6个月的无病生存率的分析（6M-DFS）。

  2020年6月至2021年4月，共纳入1365例CRC患者，I期患者116例，II期患者478例，III期患者503例，IV期寡转移可切除患者268例（16%[42/268]接受了新辅助化疗）。

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• 在4w-MRD+患者中，ACT组的6M-DFS率显著高于non-ACT组，分别为84%和34%（HR=0.15，95% CI：0.078-I0.25，p<0.001），包括pII期在内的所有分期均为类似结果；

• 在4w-MRD-患者中，ACT组的6M-DFS率和12M-DFS率与non-ACT组没有差异。

以上结果提示术后MRD阳性患者可从辅助化疗中获益。

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CALIBRATE-NSCLC研究^[4]

  一项由世和基因联合中国医学科学院肿瘤医院等多个研究机构共同完成的ctDNA-MRD前瞻性研究显示：II-III期肺癌患者，手术后ctDNA阳性可从辅助化疗中获益。

• 术后ctDNA-MRD阳性的患者中，接受ACT治疗的患者的RFS比未接受ACT治疗的患者更好；

• 术后ctDNA-MRD阴性的患者，无论是否接受ACT治疗，他们都具有类似的低复发风险。

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参考资料

1. Powles, T., Assaf, Z.J., Davarpanah, N. et al. ctDNA guiding adjuvant immunotherapy in urothelial carcinoma. Nature 595, 432–437 (2021).
2. Moding, E.J., Liu, Y., Nabet, B.Y. et al. Circulating tumor DNA dynamics predict benefit from consolidation immunotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. Nat Cancer 1, 176–183 (2020).
3. Kotaka M., et al. (2022) Association of circulating tumor DNA dynamics with clinical outcomes in the adjuvant setting for patients with colorectal cancer from an observational GALAXY study in CIRCULATE-Japan. Journal of Clinical Oncology 40, 9-9.
4. Qiu, B., Guo, W., Zhang, F. et al. Dynamic recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit prediction by ctDNA in resected NSCLC. Nat Commun 12, 6770 (2021).