“不限癌种” FGFR的分析情况

靶点项目及学术研究情况

大药厂FGFR的布局情况
预测FGFR的市场情况
近年来FGFR的学术文章数目

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FGFR的的生理功能

1. FGFR1 和 有丝分裂以 及 细胞移行相关
2. FGFR1 和胚胎原肠形成有关
3. FGFR1 和FGF23结合，维持体内磷的平衡
4. FGFR2 血管生成，伤口愈合相关
5. FGFR2 和着床后早期发育相关
6. FGFR3 负调控软骨生长增强，软骨生长增强等表现
7. FGFR4 调节胆固醇和胆酸的代谢
8. FGFR4 调节肌肉细胞的分化和组织修复过程
9. FGFR4 葡萄糖的代谢(FGF19)
10. FGFR4 维生素D的体内平衡 (FGF23)
11. FGFR1 在多种肿瘤细胞表面过量表达。
12. FGFR4 在血管生成方面也有作用

FGFR可以生成同源或者异源聚合体，需要在细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）上移行。，FGFR可以自身磷酸化，其中，FGFR1的Y653，Y654磷酸化可以改变其构象导致激酶活性升高，Y730是其失活的磷酸化位点。活化的FGFR引起细胞内的Ras/Raf/MEK/ERK，JAK/STAT途径。

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FGFR在肿瘤发生发展中的作用

、乳腺癌及食道癌中观察到了FGFR1的扩增，在胃癌和乳腺癌中发现了FGFR2 的扩增，在膀胱癌、子宫内膜癌和肺鳞状细胞癌中观察到FGFR 的激活点突变，在多发性骨髓瘤中观察到易位、FGFR3 的扩增和突变。

在肿瘤发生发展过程中

1. FGFR1的表达量异常增多主要发生在肺鳞癌中（NSCLC10-25%）和乳腺癌中（15%）[4-5]。还有一部分胶质瘤也伴随FGFR1的异常
2. FGFR2在15%的肝内胆管癌中发生基因融合，10%的子宫内膜肿瘤中能检测到FGFR2的突变。[6-7]
3. FGFR3在20%的尿路上皮肿瘤的转移灶中发生突变[8-9]，在少量的胶质母细胞瘤和膀胱癌中也有异常表达情况发生。[10-12]
   总的来说，在所有的癌种里面，7%的病例具有FGFR异常表达发生。FGFR抑制剂能使这些病人获益，包括突变和基因融合（如FGFR3-TACC3等）的病例。
   值得注意的是单单小程度的FGFR扩增是看不出最终病人效果的，但是FGFR的这小小的扩展可能会伴随众多其他信号的放大导致肿瘤的进展，诸如，IGF·1R，HER2，EGFR等，这会掩盖FGFR的扩增现象。

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FGFR inhibitor

目前，在研的药物如下

选择性小分子FGFR抑制剂主要通过竞争性结合ATP 激酶域的结合位点。　由于FGFR1-3 激酶域具有高度同源性，因此基于结构的药物设计所获得抑制剂对FGFR1-3 都表现出良好的抑制作用。物包括AZD4547、CH5183284、PD173074、NVP-BGJ398。，IC50 分别为0.2、7.6、1.8、165 nM

CH5183284/Debio1347对FGFR4几乎无作用
FGF19/FGFR4 信号通路异常是导致肝癌发生的一个重要原因。由于FGFR4
的氨基酸序列与FGFR1-3 存在较大差异，从而导致研发的FGFR1-3 抑制剂对FGFR4 的抑制效果不佳。

泛FGFR抑制剂。
image.png

小分子	FGFR1	FGFR2	FGFR3	FGFR4
AZD4547	0.2	2.5	1.8	165
CH5183284	9.3	7.6	22	-
BLU9931	-	-	-	3
H3B6527	0.32	1.29	1.06	1.2
JNJ42956493	1.9	1.9	1.9	1.9

盘点2020选择性FGFR 抑制剂
第一代FGFR-TKI：anoltonib, ponatinib, dovitinib, lucitanib, lenvatinib, nintedanib。这类抑制剂其实是没有选择性的 其靶点还包括 VEGFR，KIT，RET等）

Drug	Industry	Target	InhibitionType	Clinical Phase
Erdafitinib (JNJ-42756493)	Janssen-Johnson & Johnson	FGFR1-4	Reversible	III
Infigratinib (BGJ398)	BridgeBio/QED Therapeutics	FGFR1-3	Reversible	III
Pemigatinib (INCB054828)	Incyte	FGFR1-3	Reversible	III
Rogaratinib (BAY1163877)	Bayer	FGFR1-3	Reversible	III
Derazantinib (ARQ 087)	Basilea Pharmaceutica	FGFR1-4	Reversible	II
TAS-120	Tahio	FGFR1-4	Reversible	II
AZD4547	AstraZeneca	FGFR1-3	Reversible	II
LY2874455	Eli Lilly	FGFR1-4	Reversible	I
Debio 1347 (CH5183284)	Debiopharm Group	FGFR1-3	Reversible	II
BLU-554	Blueprint Medicines	FGFR4	Ireversible	I extension

临床实验

在临床实验中，Erdafitinib在尿道上皮肿瘤中发挥了重要作用，对突变的FGFR3响应率达到了49%，对FGFR2/3融合基因的响应率也有16%.中位PFS达到了5.5个月 中位OS达到了13.9个月。这结果让FDA对这个药物进行了加速审批程序。
针对FGFR3异常的肿瘤中，Infigratinib在尿道上皮肿瘤中ORR达到了25%，中位PFS是3.7个月。Permigatinib的ORR为21%，中位PFS达到了4.1个月。这些患者的筛选是基于mRNA的表达水平进行的。

胆管癌

在一项亚洲某中心的研究中，尽管只有9个FGFR fused病人入组。但是厄达菲替尼DCR达到了100%。

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毒副作用

主要的毒副作用都是源自FGFR受体的功能包括高磷血症，疲劳，脱发，皮肤和口腔干燥，口腔炎，手足综合征等以及腹泻和其他胃肠道事件（恶心，呕吐，腹痛，便秘）。其中，高磷血症主要是由于 阻碍配体FGF23的结合肾脏的FGFR引起的，临床对抗高磷血症可以用低磷饮食或者磷阻断剂。（看看磷阻断剂的结构是不是能够合成在一起）。因为FGFR不同的生理作用，所以针对其毒副作用也要有针对性的纠正

1. 高磷酸血症

高磷酸血症是报道的最具频繁的FGFR 抑制剂的副作用之一。就像上面提到的FGF23是FGFR1的配体，调节磷平衡（通过结合FGFR1），维生素D的平衡（通过结合FGFR3/4）。FGF23和FGFR1结合之后能抑制钠磷共同转运，导致磷酸盐重吸收受阻，引发高磷酸血症。更糟糕的是抑制FGF23和FGFR3/4 结合导致维生素D不能正常脱氢，进一步加剧膦酸血症。
应用FGFR抑制剂的时候，纠正磷酸血症主要依赖于减少磷酸是升高程度。因此服药期间要检测磷素的血液浓度，初期的时候建议每周一次，之后也要每3-4周进行一次。建议患者在FGFR抑制剂治疗过程中减少高磷酸食物的摄入（通常植物的膦含量都不高）。使用药物进行治疗包括磷酸结合剂，如氢氧化镁，碳酸钙，醋酸钙，碳酸镧等，还可以通过药物减少磷的胃肠吸收如乙酰唑胺，丙黄舒，烟酰胺等。

烟酰胺
丙磺舒

2.腹泻

FGFR抑制剂的副作用中腹泻发生率在15%~60%左右。可能与阻止FGF19和FGFR4的结合有关。如上面所聊到的，FGF19结合FGFR4之后调节胆酸的平衡，而胆汁酸对结肠粘膜通透性有影响。
可以通过膳食搭配来解决腹泻问题。此外，MOR激动剂洛哌丁胺也可以对抗这种副作用。

MOR激动剂 洛哌丁胺

3.眼毒性

干眼症，严重的会引起视网膜脱落等。基本上发生率在30%以下，停药症状会缓解。部分眼部的副作用和MEK抑制剂的表现一致。说明FGFR和MEK可能有共同的下游途径。
FGFR抑制剂治疗期间要检测眼部的状况，至少4个月一次。

4.皮肤问题

口腔炎症是FGFR抑制剂的副作用之一，不同的抑制剂发生率在21%-40%之间。包括甲癣，甲癣，皮肤干燥，角质层结皮，头发，眼睑改变，脱发和指甲床感染。
应用FGFR抑制剂期间注意保持皮肤湿润和口腔的卫生。多西环素和硫糖铝漱口水可用于对抗口腔炎，忌辛辣。减小剂量或者停药会有所缓解。

5.疲劳

疲劳是FGFR抑制剂的副作用之一，发生率在32-71%之间。这可能也和FGF23有关，疲劳还会伴随食欲减退等等临床症状。
主要使用按摩瑜伽等等方法缓解疲劳。降低药物剂量缓解疲劳现象。

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Reference

1. Clin Cancer Res. 2020 February 15; 26(4): 764–774. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-2035.
2. Critical Reviews in Oncology / Hematology 155（2020)103091
3. FGFR 抑制剂的研究进展,肿瘤药学 2020 年 10 月第 10 卷第 5 期
4. Weiss J, Sos ML, Seidel D, Peifer M, Zander T, Heuckmann JM, et al. Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer. Sci Transl Med. 2010; 2:62ra93.
5. Andre F, Job B, Dessen P, Tordai A, Michiels S, Liedtke C, et al. Molecular characterization of breast cancer with high-resolution oligonucleotide comparative genomic hybridization array. Clin Cancer Res. 2009; 15:441–51. [PubMed: 19147748]
6. Verlingue L, Malka D, Allorant A, Massard C, Ferté C, Lacroix L, et al. Precision medicine for patients with advanced biliary tract cancers: An effective strategy within the prospective MOSCATO-01 trial. Eur J Cancer. 2017; 87:122–30. [PubMed: 29145038]
7. Konecny GE, Finkler N, Garcia AA, Lorusso D, Lee PS, Rocconi RP, et al. Second-line dovitinib (TKI258) in patients with FGFR2-mutated or FGFR2-non-mutated advanced or metastatic endometrial cancer: A non-randomised, open-label, two-group, two-stage, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015; 16:686–94. [PubMed: 25981814]
8. Chen Y, Park JO, Su W, Oh D, Kim K, Feng Y, et al. Preliminary results of a Ph2a study to evaluate the clinical efficacy and safety of erdafitinib in asian patients with biomarker-selected advanced cholangiocarcinoma (CCA). Ann Oncol. 2018; 29
9. Loriot Y, Necchi A, Park SH, García-Donas J, Huddart RA, Burgess EF, et al. Erdafitinib (JNJ-42756493), a pan-fibroblast growth factor receptor inhibitor, in patients with metastatic or unresectable urothelial carcinoma and FGFR alterations. J Clin Oncol. 2018; 36:411.
10. Singh D, Chan JM, Zoppoli P, Niola F, Sullivan R, Castano A, et al. Transforming fusions of FGFR and TACC genes in human glioblastoma. Science. 2012; 337:1231–5. [PubMed: 22837387]
11. Di Stefano AL, Fucci A, Frattini V, Labussiere M, Mokhtari K, Zoppoli P, et al. Detection, characterization, and inhibition of FGFR-TACC fusions in IDH wild-type glioma. Clin Cancer Res. 2015; 21:3307–17. [PubMed: 25609060]
12. Robertson AG, Kim J, Al-Ahmadie H, Bellmunt J, Guo G, Cherniack AD, et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell. 2017; 171:540–56. [PubMed: 28988769]