前言
2022年6月28日,世界大学前100的顶尖名校西澳大学-哈里帕金斯医学研究所(Harry Perkins Institute of Medical Research)于The Innovation杂志在线发表了题为“Cancer susceptibility genes: update and systematic perspectives“的评论文章,总结了目前肿瘤易感基因最新列表及从系统生物学角度的整体性鸟瞰性分析。
The Innovation (中科院青促会主办精品英文期刊,定位IF 20+国际顶刊) 癌症易感基因:进展及系统性总结
癌症易感基因(CSG)是一种其变异可以增加携带者癌症风险的基因[1]。通过定义一个人的CSG概况,可以评估他们的癌症风险,并可能为癌症预防和治疗提供启示。
发现CSG的方法已经从单一候选基因分析发展到基于人群的下一代测序。1969年,Li和Fraumeni描述了家族性肿瘤疾病易感性增加的综合征,通过在受影响的家庭中进行基因连锁分析,然后对连锁区域的候选基因进行关联分析,确定了致病基因P53。这样的研究是昂贵的,在招募病人方面是困难的,而且耗费时间,所以到2000年时,已经确定的CSG很少。
广泛的基因型分析技术促进了基于人群的肿瘤易感候选基因的发现,允许全基因组关联研究(GWAS)。全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)的进一步进展,通过比较癌症患者和对照组人群分析中的遗传变异频率来识别候选位点。然而,这些方法成本很高,在实际应用中也很有限。与WGS和WES相比,通过将全基因组的基因减少到癌症相关的或定制化的目标基因来进行Panel测序,成本较低,在临床基因测试中更为广泛。尽管这些研究允许显著扩大样本量,但它们仅限于研究已知的基因。
通过上述方法发现的大多数CSG还没有被证明可以致癌,也还没有被应用于临床,但对目前CSG的全面总结有助于确认该领域的进展,为遗传咨询提供一个参考基因列表,并挖掘潜在的关键癌症预防靶点。在本综述中,我们努力总结了与癌症风险相关的CSG名单(https://csgs.sequenxe.com/),包括来自文献综述[1]、大规模的癌症易感性变异分析[2]、GWAS目录数据库[3]和人工数据库检索中的CSG。由此产生的CSG列表比2014年报告的114个CSG1增加了6倍,占人类蛋白质编码基因的3.5%[4]。
虽然CSG分布在人类的每条染色体上[1],但在更新的列表中,我们发现特定染色体区域的密度更高。染色体中CSG与基因的比例从Y染色体的0.17%到6号染色体的1.45%不等。1号染色体拥有最多的CSG,因为它是人类最大的染色体。自2014年以来,Y染色体上没有发现CSG。
总结哪些CSG与大多数癌症类型有关可能有助于确定癌症预防目标。我们研究了每个CSG与之相关的癌症类型的数量。 目前报道最多的CSG是TERT,其次是CLPTM1L和FAS(图1A)。需要进一步分析这些基因的生物学功能,以了解这些基因致多种癌症风险增加的致癌机制。
目前还不知道哪些解剖系统受肿瘤易感基因的影响更大。我们首先根据人类的解剖系统对癌症类型进行分类,例如生殖系统的癌症包括乳腺癌和前列腺癌等,并包括与癌症类型有已知关联的CSG,如BRCA2与乳腺癌、APC与结肠癌、RB1与视网膜母细胞瘤。然后,将个体在该系统中易患癌症的CSG数量相加。考虑到受CSG影响的器官系统,受影响最大的器官是生殖系统(尽管当中乳腺癌的研究较多),其次是消化和免疫系统(图1B)。为什么这些系统有更多的癌症遗传风险?尽管DNA修复、环境因素和抗癌免疫功能中的CSG可能参与其中,但了解每个解剖系统的癌症易感性可以为遗传性基因突变如何作用于特定的人类系统提供一个新的角度,并为未来的CSG研究提供提示。
文章配图据我们所知,人类组织中的性别特异性CSG表达谱还没有报道。通过将CSG映射到最近报道的性别差异转录组[5],我们发现77%的CSG在GTEx报道的人体组织中没有性别差异性表达。人类组织中具有性别差异表达的CSG平均数为14个,从大脑小脑半球的6个到胫骨动脉的23个不等(图1C)。我们还观察到,虽然有些CSG在大多数人类组织中都有性别差异性表达(PAX8和CDKN2A),但有些CSG只在特定组织内有性别差异性表达,如大脑中的GSTP1和CASP8(图1D,红色方框)。这些发现表明,一些CSG可能以性别特异的方式使患者易患癌症,并可能进一步限制在特定的癌症类型。
研究CSG参与的共同的信号途径可能会提高我们对癌症起源的机理的认识。在此,我们以所有基因为背景,提供了受CSG影响的常见信号通路。在 KEGG分析中,CSG影响 "癌症相关途径 "的证据是坚实的(图1E)。此外,TP53和BRCA2富集的GO通路是 "对有机物质的反应"、"酶结合 "和 "膜封闭的腔体"。这表明,细胞内对外部因素的分子结合能力的故障可能是一种普遍的易感机制。通过将CSG列表与任何致癌信号途径(如MAPK信号途径)进行映射,我们可以确定致癌途径中的哪个基因节点可以介导癌症易感性。
目前CSG的研究仍在继续,而且CSG的数量也在不断增加。随着先进的计算工具在医学研究中的应用,如机器学习和深度神经网络,更多的CSG将被确定。对个体CSG如何促进癌症风险机制的理解将提高我们个性化癌症预防和治疗水平。
参考文献
1. Rahman N: Realizing the promise of cancer predisposition genes. Nature 2014, 505(7483):302-308.
2. Huang KL, Mashl RJ, Wu Y, Ritter DI, Wang J, Oh C, Paczkowska M, Reynolds S, Wyczalkowski MA, Oak N et al: Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers. Cell 2018, 173(2):355-370 e314.
3. Buniello A, MacArthur JAL, Cerezo M, Harris LW, Hayhurst J, Malangone C, McMahon A, Morales J, Mountjoy E, Sollis E et al: The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019. Nucleic Acids Res 2019, 47(D1):D1005-D1012.
4. Willyard C: New human gene tally reignites debate. Nature 2018, 558(7710):354-355.
5. Oliva M, Munoz-Aguirre M, Kim-Hellmuth S, Wucher V, Gewirtz ADH, Cotter DJ, Parsana P, Kasela S, Balliu B, Vinuela A et al: The impact of sex on gene expression across human tissues. Science 2020, 369(6509).
通讯作者
西澳大利亚大学 Grant Morahan教授Grant Morahan,教授,现任西澳大利亚大学帕金斯医学研究所临床科学部的科学负责人和糖尿病研究中心主任。曾任澳大利亚维多利亚州免疫学会首任主席,亚澳地区免疫学会委员;世界一型糖尿病基因学联盟(T1DGC)领导委员会成员;亚太地区一型糖尿病基因网络项目首席研究员;国际F1000专家;复杂表现型国际联盟创始人之一。Grant教授的研究领域包括人类一型糖尿病基因学以及动物模型;哮喘病、肥胖症、神经脱髓鞘病、心脑血管病以、癌症及疟疾病基因学;免疫系统耐受机理的特性;单克隆抗体的产生机制等领域。迄今为止,发表学术论文共计200余篇,其中多篇发表于国际顶级科学学术期刊Nature、Science、Lancet、Nature Genetics、PNAS。
原文引用:
如需要查询自己兴趣的基因是否曾被作为肿瘤易感基因报道过,可到:https://csgs.sequenxe.com/查询。
Xiaoshun Shi et.al., Cancer susceptibility genes: update and systematic perspectives, The Innovation, 2022.
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