引言
在胎儿期，动脉导管(ductus arteriosus, DA)将血液从肺动脉转运到主动脉，从而使血液能不经过肺而到达全身(图 1)。出生后，DA主动收缩，最终闭塞。若DA在出生后不能完全关闭，即称动脉导管未闭(patent ductus arteriosus, PDA)。
与没有PDA的早产儿相比，存在中到大量左向右分流的早产儿死亡率更高。这些患儿发生肺水肿、肺出血、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)以及终末器官血流灌注与氧输送减少的风险也增加。因此，对于有临床意义的PDA早产儿而言，其治疗应侧重于关闭和预防PDA。本文将总结早产儿PDA的治疗，早产儿PDA的病理生理学、临床表现和诊断参见其他专题。(参见“早产儿动脉导管未闭的病理生理学、临床表现和诊断”)
概述
治疗及预防 — 在过去几十年中，研究工作主要着眼于预防及关闭早产儿PDA。预防性治疗的不良反应似乎超过了其降低PDA发生率的获益，所以当前实践主要侧重于关闭PDA。(参见下文‘预防性治疗’)
早产儿PDA的治疗包括以下3种不同的方法：
仅采用支持疗法的保守治疗
药物关闭法，即采用环氧合酶(cyclooxygenase, COX)抑制剂(如，吲哚美辛和布洛芬)来关闭PDA
手术结扎
不论是药物还是手术关闭PDA，其依据都来源于20世纪80-90年代的研究数据；这些研究表明，存在PDA的极低出生体重儿(very low birth weight, VLBW；出生体重小于1500g)可出现肺水肿、BPD、脑室内出血(intraventricular hemorrhage, IVH)和坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)。因此，许多胎龄(gestational age, GA)<28周的早产儿都接受了药物或手术来关闭PDA。(参见“早产儿动脉导管未闭的病理生理学、临床表现和诊断”)
但新生儿临床实践在不断改变，药物和手术干预都在减少[1]。产前糖皮质激素和产后表面活性物质的使用增多，加上血氧饱和度目标值的降低，可能改变了有临床意义的PDA分流的发生率和影响[2]。在将这些方法作为标准治疗的新生儿中心，目前尚没有关于未经治疗PDA自然病程的数据。此外，目前还没有比较这3种不同治疗方法远期结局的随机对照试验。因此，现在仍然不清楚哪种方法对早产儿最有利，也不确定是否在出现某些临床参数或临床情况下某种方法会优于其他方法[2]。这种不确定性造成了早产儿PDA治疗的差异，这种差异不仅仅存在于不同的新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit, NICU)之间，在同一NICU中也常存在。
筛查 — 与根据PDA临床体征存在与否而选择性地行超声心动图评估相比，普遍超声心动图筛查是否会改善早产儿的结局目前仍不确定。支持常规筛查的主张提出，早期检测临床前PDA并治疗可使结局更佳[3]。来自EPIPAGE 2的一项报告支持该方法，EPIPAGE 2是一项关于超早产儿(出生胎龄在24-28周)的法国国家前瞻性人群队列研究，该研究发现在出生后第3日前筛查PDA与不进行筛查相比，前者的院内死亡率更低(14.2% vs 18.5%)，肺出血的风险也更低(5.7% vs 8.4%)[4]。研究发现在接受超声心动图筛查的847例患者中有62%存在直径大于等于1.5mm/kg的PDA，在基于临床所见行超声心动图评估的541例患者中有59%存在直径大于等于1.5mm/kg的PDA。非筛查组中，较高的死亡率主要见于未经治疗的婴儿；但尚不清楚是否所有这些患者均有PDA。两组间NEC、严重BPD或严重脑损伤的发生率无差异。该观察性研究的局限性在于其可能存在的偏倚，即非筛查组可能纳入了更大比例的病情更严重患儿(因为进行评估是基于存在PDA临床征象)。
尽管这些观察性数据支持在超早产儿中常规筛查PDA，但目前现有证据不足以改变我们基于PDA临床体征行超声心动图检查的临床实践。还需要进一步研究(包括随机对照试验)来明确普遍筛查与选择性筛查相比的成本效益。
支持治疗
不管选择采取何种PDA治疗手段，所有PDA新生儿均应该接受以下支持治疗。
中性温度及充足的氧供使新生儿对左室(left ventricle, LV)功能的需求降至最低。
采用呼气末正压通气(positive end-expiratory pressure, PEEP)以改善呼吸功能受损婴儿的气体交换。在一项PDA早产羊研究中，PEEP降低了左向右分流、增加了全身循环血量[5]。
将血细胞比容保持在35%-40%可增加肺血管阻力、减少左向右分流，但目前没有试验评估输血对PDA关闭的作用[6]。
避免使用袢利尿剂 — 我们不推荐在出生前1周或2周常规使用呋塞米或其他任何袢利尿剂，因为这会刺激肾脏合成前列腺素E2(有效的血管扩张剂)，使DA保持开放。在一项关于呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)早产儿采用利尿治疗的试验中，与氯噻嗪治疗相比，PDA更常见于采用呋塞米治疗的婴儿(55% vs 24%)[7]。一项关于早产儿(胎龄小于32周)的回顾性研究发现，使用呋塞米可引起血清肌酐升高及低钠血症，但尿排出量并未增加[8]。若出生后不久即考虑进行利尿治疗，我们推荐使用噻嗪类利尿药(如氯噻嗪)。
液量限制 — 液量限制已广泛用于新生儿PDA的治疗，但目前尚缺乏支持其疗效的证据。例如，一项小型前瞻性研究纳入了18例存在严重PDA的早产儿(胎龄介于24-32周)，他们的液体摄入量从每天145mL/kg降至108mL/kg，但结果显示一些呼吸或血流动力学参数没有发生变化，包括吸入氧分数(fraction of inspired oxygen, FiO2)、血气值、DA直径、左心房直径/主动脉根部直径比率以及PDA、左肺动脉和主动脉血流速度。但观察到体循环血压、上腔静脉血流量及肠系膜上动脉的平均血液流速均有所降低。由于研究时间仅24小时，可能无法显示出其益处或危害，所以上述结果存在一定的局限性。
相比之下，摄入液体过多(每日>170mL/kg)与PDA发病率增加相关[9]。对于血流动力学明显异常的PDA婴儿，将液体入量适当地限制在每日110-130mL/kg可减轻肺水肿，对存在严重呼吸系统疾病的婴儿尤其如此。
环氧合酶抑制剂
前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)是扩血管物质，可以促进动脉导管开放。随机试验已明确证实，COX抑制剂(布洛芬和吲哚美辛)可有效药物闭合早产儿PDA[10-15]。布洛芬是优选药物，因为其NEC和暂时性肾功能不全的风险较低[16]。
药物
布洛芬 — 针对随机临床试验的系统评价显示，布洛芬闭合PDA的效果与吲哚美辛相当，而且其NEC和暂时性肾功能不全的风险较低，机械通气时间更短[15,16]。一项meta分析发现，布洛芬治疗的患者和吲哚美辛治疗的患者相比，肺出血发生率没有差异[16]。
给药 — 布洛芬用于关闭PDA的标准用量是：初始10mg/kg，之后隔24小时追加5mg/kg，共2次。在发达国家，通常使用布洛芬静脉(intravenous, IV)制剂。然而，静脉制剂的价格昂贵，很多发展中国家的婴儿室都采用口服布洛芬来关闭PDA。一项系统评价发现，口服布洛芬似乎与静脉制剂同样有效[16]。
也可口服或静脉用大剂量布洛芬(初始15-20mg/kg，之后隔12-24小时追加7.5-10mg/kg，共2次)，而且该方案好像最有可能实现药物性关闭PDA[17,18]。(参见下文‘药物’)
吲哚美辛 — 观察性研究和随机试验明确证实，相比于安慰剂和不治疗，吲哚美辛可以在给药后24小时内提高PDA的闭合率[10,11,13]。其治疗的最佳时机、剂量和持续时间还不太清楚[19]。
给药 — 不同早产儿的吲哚美辛药物代谢动力学有所差异，血清半衰期随出生后年龄的增长而降低。此外，导管收缩和吲哚美辛所产生的不良反应与其血浆浓度并没有很强的关联。虽然部分研究显示，通过测量吲哚美辛浓度来调整剂量可能会提高导管关闭率，但这些测量手段并未广泛应用[20-22]。通常需要1剂以上来维持导管收缩。基于这些数据，一般通过静脉给予多剂吲哚美辛，每剂0.1-0.2mg/kg，每12-24小时给予1次。我们在临床实践中每12小时给予1剂(每剂0.2mg/kg)，共给3剂。
基于年龄的其他推荐剂量如下：
出生后不到48小时的婴儿–每剂0.1mg/kg。
出生后超过48小时但不到7日的婴儿–每剂0.2mg/kg。
出生后7日以上的婴儿–每剂0.25mg/kg。
治疗持续时间 — 由于吲哚美辛只能暂时性地抑制前列腺素合成，所以建议长期使用吲哚美辛，以在出现解剖重塑时维持导管收缩。然而，一项关于5项随机对照试验的系统评价显示，与短期吲哚美辛治疗组(3剂或更少)相比，长期治疗组(4剂或以上)在PDA关闭、再治疗、导管重新开放或手术结扎发生率方面的差异无统计学意义[23]。此外，长期吲哚美辛治疗似乎与NEC的风险增加相关[相对危险度(relative risk, RR) 1.87，95%CI 1.07-3.27]，但尿量减少和血清肌酐升高的婴儿比例有所降低(分别为RR 0.27，95%CI 0.13-0.6；RR 0.51，95%CI 0.33-0.77)，这提示肾功能受损的风险降低[23]。基于该分析，并不推荐长期给予吲哚美辛来常规治疗早产儿PDA，因为NEC的风险增加，而PDA的关闭率并没有减少。
一项试验结果支持下述策略，如果给予初始剂量(0.1mg/kg)的吲哚美辛后，功能性超声心动图检查结果显示治疗反应充分，即可停止吲哚美辛治疗[24]。这项纳入了74例婴儿的研究发现，超声心动图指导治疗组与接受2剂或2剂以上标准给药方案治疗的对照组相比，PDA闭合率、再开放率或对手术结扎的需求均无差异。
并发症 — 吲哚美辛可减少脑、胃肠道及肾血流量。据报道，吲哚美辛的不良反应包括增加出血风险、暂时性肾功能不全、NEC和自发性肠穿孔[13,25,26]。
多巴胺可能会改善吲哚美辛相关的肾小管功能障碍，并增加尿量、提高钠排泄分数[27]。而呋塞米在减轻肾毒性方面的益处极少，并且在脱水时禁用[28]。
禁忌证 — COX抑制剂禁用于有以下情况的婴儿：
未经治疗的确诊或疑似感染
活动性出血，特别是活动性颅内出血或胃肠道出血
血小板减少和/或凝血不良
NEC或疑似有NEC
严重的肾功能受损
要达到令人满意的肺或体循环血流量必须要使DA开放的先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)，例如肺动脉闭锁、严重的法洛四联症或严重的主动脉缩窄
高胆红素血症 — 吲哚美辛和布洛芬似乎都会干扰白蛋白与胆红素的结合，从而可能使核黄疸的发生风险增加。吲哚美辛仅在血浆浓度远高于临床所见水平时才影响胆红素结合[29,30]，但有一项体外研究报道指出，布洛芬在常规剂量所达到的血浆浓度时就会干扰胆红素结合[31]。两项回顾性研究同样指出，与吲哚美辛治疗相比，采用布洛芬治疗患者的平均胆红素峰值水平更高[30,32]。然而，在一项前瞻性研究纳入32例基线总胆红素(total bilirubin, TB)浓度小于8.8mg/dL(150.5mmol/L)的早产儿，研究发现，与基线值相比，静脉给予标准负荷剂量布洛芬后1小时和6小时测量的TB值和游离胆红素值并无差异[33]。TB水平较高的婴儿未被被纳入该研究。因此，这些结果不能为TB>8.8mg/dL(150.5mmol/L)的患儿提供数据。(参见“足月儿和晚期早产儿非结合型高胆红素血症的治疗”)
时机 — 尽管有关用COX抑制剂关闭PDA的最佳时机资料有限，但如果考虑药物性关闭，我们建议对显著PDA患儿在出现心力衰竭征象前用COX抑制剂。(参见下文‘我们的方法’)
一项临床试验将有轻微PDA表现(杂音、洪脉和代谢性酸中毒)的早产儿随机分配至接受早期布洛芬治疗组或初始安慰剂组(期待治疗)，报道了有一半接受安慰剂治疗的PDA患儿无需采取任何药物(非盲布洛芬)或手术治疗[34]。在早期治疗组中，患儿接受布洛芬治疗时的中位年龄为3日，而在初始安慰剂治疗组中，患儿接受布洛芬治疗时的中位年龄为10日。该研究的主要结局是出生后最初28日内需要辅助供氧天数，这两组在这方面的差异无统计学意义。另外，在给予非盲布洛芬、手术结扎或死亡率方面也没有差异。这些数据支持COX抑制剂仅用于那些具有严重血流动力学障碍的PDA患儿(例如，低血压、肺出血或呼吸衰竭)。值得注意的是，由于静脉用布洛芬的召回，在纳入2/3的受试者时该研究就终止了。
一项meta分析显示，相较于晚期(出生后7-10日)给予吲哚美辛，早期(出生后最初2或3日)给予PDA早产儿吲哚美辛会使机械通气时间更短，发生BPD、NEC和需要进行手术结扎的风险降低(分别为OR 0.39，95%CI 0.21-0.76；OR 0.24，95%CI 0.06-0.96；OR 0.37，95%CI 0.20-0.68)[35]。
另一项研究发现COX抑制剂治疗的时机对结局(PDA手术、死亡或BPD)没有影响[36]。即早期(第0-2日)治疗的结局与中期(第3-6日)或晚期(＞7日)治疗相比没有差异。
治疗无效 — 对于很大一部分患儿来说，初始剂量的COX抑制剂可能无效[35,37]。与持续性PDA相关的危险因素包括：GA较低、产前未进行皮质类固醇治疗、呼吸窘迫的严重程度增加以及宫内炎症[37,38]。这些因素可能会使COX的活性增加[38]。
有限的数据提示，对于初始治疗无效的患者，再一个COX抑制剂治疗疗程后的导管关闭率为40%，以下研究对其进行了阐述：
一项回顾性研究显示，160例患儿中有70例经初始布洛芬治疗后PDA成功关闭[39]。在80例初始治疗无效的患儿中，又一疗程的吲哚美辛治疗使32例(40%)的PDA关闭。无论是首次治疗还是二次治疗，GA小于26周的婴儿中治疗反应率均不及胎龄更大婴儿的(分别为28% vs 64%，31% vs 60%)。
一项病例系列研究纳入了一些在吲哚美辛初始治疗后出现PDA复发的婴儿(GA<28周)，第二疗程吲哚美辛治疗后，32例婴儿中有14例(44%)的PDA永久性关闭[40]。
在又一项纳入164例早产儿的病例系列研究中，首次、第二次、第三次应用布洛芬后的关闭率相似，均为55%-60%，患者比例分别为109/164、24/43以及6/11[41]。多疗程布洛芬治疗后并未发现其他副作用。
基于这些数据和本文作者的临床经验，对于初次COX抑制剂治疗无效的婴儿，应再给予一次。但如果两次药物治疗均无效，那么额外再给予药物治疗能起效的可能性不大。对持续存在严重PDA的患儿应考虑行手术结扎，但那些持续存在小PDA的患儿则可能不需要进一步干预。
一项纳入321例PDA婴儿的德国回顾性研究对使用该方法的结局进行了阐述，研究报道药物或手术干预的有效率为78%(n=253)[42]。其余68例药物治疗无效的PDA较小患者出院时仍持续存在PDA，其中52例患者自发闭合，5例进行了导管干预来关闭动脉导管，7例在校正月龄36个月时仍有持续性PDA但无症状，2例患者失访，2例死亡(一例为无关原因，另一例因严重肺高压)。尽管这些结果显示大多数小PDA在出院后会自发闭合，但仍需要密切监测以明确是否需要进一步干预来预防死亡和严重并发症(如肺高压)。
治疗期间的喂养问题 — 由于吲哚美辛或布洛芬会产生胃肠道不良反应，所以关于在应用上述任一药物期间开始或继续肠内喂养存在一些问题。然而，有几项研究已经证实，在COX抑制剂治疗期间给予肠内喂养是安全的，研究内容如下：
在一项包含64例早产儿(GA<29周)的回顾性病例对照研究中，早产儿均接受早期母乳喂养，结果显示，经吲哚美辛治疗的患儿与未经吲哚美辛治疗的对照者在喂养耐受性方面无差异[43]。
加拿大某三级医疗中心的一项大型回顾性研究显示，不予肠内喂养的婴儿(n=229)、肠内喂养减量的婴儿[n=142，<60mL/(kg·d)]和继续正常量肠内喂养的婴儿[n=44，>60mL/(kg·min)]，其NEC发生率相近，分别是6.1%、7.8%和4.6%[44]。
一项多中心试验纳入了使用COX抑制剂的早产儿(GA≤30周)；与最初分至不予肠内喂养组的患儿(n=96)相比，随机分配至微量营养性肠内喂养组的患儿(n=81)实现全肠内喂养所需的时间更短[45]。这两组在并发症发生率方面的无差异，包括NEC、感染或自发性肠穿孔等并发症。
基于这些发现，在COX抑制剂治疗期间继续肠内喂养是安全的。
对乙酰氨基酚
非选择性COX抑制剂(布洛芬和吲哚美辛)和对乙酰氨基酚都能抑制前列腺素合成酶，该酶有2个催化位点[46]。COX抑制剂抑制COX位点，而对乙酰氨基酚似乎抑制过氧化物酶片段。用对乙酰氨基酚诱导动脉导管闭合的资料有限。对此类文献进行的几项综述发现，口服和静脉对乙酰氨基酚制剂均可以成功关闭PDA[47-49]。在纳入的研究中，对乙酰氨基酚的每日剂量为60mg/kg，用药2-7日。然而，该剂量远高于针对新生儿疼痛和发热的推荐剂量，所以对使用该药仍存在肝毒性以及对神经发育远期影响方面的担忧。此外，这些综述所纳入研究的质量为差至中等。
后来的研究发表的结果相互矛盾：
一项试验纳入了300例早产儿(GA<28周)，这些早产儿诊断出有血流动力学意义的PDA，将其随机分为静脉用对乙酰氨基酚[15mg/(kg·6h)，持续3日]、静脉用布洛芬[5mg/(kg·d)，持续2日]和静脉用吲哚美辛[0.2mg/(kg·12h)，共3次][50]。各组的PDA闭合率无差异。但布洛芬组和吲哚美辛组的不良反应比对乙酰氨基酚组更多，包括血清肌酐和BUN升高、血小板计数下降和尿量减少。该研究的局限性在于未对医护人员设盲。
一项观察性报告显示，在布洛芬治疗失败后使用同样剂量的对乙酰氨基酚[15mg/(kg·6h)，持续3日-7日]，不能有效闭合PDA[51]。
另一项观察性研究显示，静脉用对乙酰氨基酚无论是作为有布洛芬禁忌证时的一线治疗，还是布洛芬失败后的补救性治疗，都有效[52]。
在能推荐常规使用乙酰氨基酚诱导早产儿PDA闭合之前，还需要更多的确切资料来证明其有效性和安全性。
手术结扎
如果在经一个疗程或两个疗程的COX抑制剂治疗后患儿仍然存在症状，或者患儿禁忌使用COX抑制剂，可以采取手术结扎。然而，由于手术结扎可能存在血压波动、呼吸功能损害、感染、IVH、乳糜胸、喉返神经麻痹、BPD及死亡的风险，所以药物疗法仍是首选的初始治疗[53-55]。
由于这些数据均是观察性的，所以我们仍不确定究竟是主要由手术结扎导致了并发症和死亡，还是接受手术结扎的患儿最初病情就十分严重。但资料显示，术后由于左室前负荷下降和全身血管阻力增加，患儿有左室输出量显著下降和灌注不全的风险[56]。也有人提出，由于术中对脑血氧饱和度的损害及术后血流动力学不稳定，手术结扎可能导致脑损伤。相反，一项回顾性研究评估了单中心药物闭合PDA失败的婴儿，校正混杂因素后，接受与不接受结扎的存活患儿发生复合结局(死亡或神经发育受损)、单纯神经发育受损、慢性肺病或早产儿视网膜病的风险相近[57]。
因此，对于实施了手术结扎的患儿，术后即时处理必须包括连续心血管监护，并且采用容量支持与正性肌力药物来维持适当的血压及血流灌注[56]。有针对性的超声心动图检查有助于评估术后心肌功能并指导治疗。
经皮经导管闭塞
在足月儿和早产儿(包括一些体重<1000g的患儿)中均实施过经皮关闭PDA[58-61]。然而，目前还不清楚这种干预是否与手术结扎同样安全有效，特别是在极早产儿中。目前，经导管方法应限于有丰富早产儿介入技术经验的机构，直到有更多可用数据表明其有效性和安全性均与手术结扎相当。
保守治疗
观察性证据显示，相较于药物或手术治疗，对早产儿PDA采用单纯支持措施的保守治疗可能也是合理的选择[2,62-66]。该领域的某些专家主张保守处理早产儿PDA是基于资料显示，PDA的自发关闭率高，而药物治疗和手术干预的不良反应明确，且目前没有证据显示治疗能够减少新生儿并发症[63,67,68]。
以下研究支持保守处理：
一篇网状meta分析比较了药物闭合PDA的效果，结果显示安慰剂和不治疗对应的PDA闭合率最低。但所有处理方法(包括安慰剂和不治疗)对应的死亡、NEC或IVH结局相近[17]。(参见下文‘药物’)
美国一项研究纳入了极低出生体重儿(出生体重≤1500g)，比较了2个不同时期所用治疗策略对应的结局测量指标：2005-2007年(时期1)采取的是传统治疗，包括药物(即，吲哚美辛)和手术治疗；2008-2009年(时期2)采用的是初始支持治疗和观察[62]。与时间段1相比，时间段2中吲哚美辛和手术结扎的使用率降低[吲哚美辛(26% vs 79%)，手术结扎(26% vs 79%)]。这两组在使用辅助供氧、经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure, nCPAP)或机械通气方面对死亡率影响无差异。但时间段2的BPD发生率略高于时间段1(54% vs 40%)。
韩国一项回顾性研究也评价了2009-2011年强制采用药物或手术闭合PDA的结局与2012-2014年单纯支持治疗的结局；分析显示，死亡、NEC和IVH均无差异[64]。值得注意的是，2012-2014年“不干预”时期的PDA发病率更低。
一项回顾性研究纳入了欧洲2家中心的极低出生体重儿，280例保守治疗的PDA患儿中有237例(85%)自发闭合[66]。但该研究中297例符合纳入条件的婴儿中有17例接受了PDA闭合治疗，而报告没有描述治疗的标准。胎龄越小、出生体重越低，PDA闭合的中位时间就越长：<26孕周出生的婴儿为71日，而≥30孕周出生的婴儿为6日；出生体重<750g的婴儿为48日，而出生体重为1250-1500g的婴儿为8日。
虽然这些数据表明保守治疗对大多数极低出生体重儿有效，但目前还不清楚是否有一部分患儿(如，更不成熟的婴儿)接受PDA闭合治疗有益。一项研究比较了2005-2011年预防性使用吲哚美辛与2011-2016年保守治疗的结局，研究对象是极度早产(GA<28周)、出生第7日超声心动图示中至大型PDA的患儿；多变量分析显示，预防性使用吲哚美辛降低了BPD或BPD+死亡复合结局的风险[69]。2个时期的3-4级IVH、NEC、早产儿视网膜病的发生率和死亡率无差异。
至于是否部分早产儿接受某些干预有益，而其他患儿可以保守治疗，目前尚在进一步研究中[70]。
不同治疗方法间的比较
药物 vs 手术或保守治疗 — 目前尚无大型随机对照试验比较早产儿PDA的药物治疗与手术结扎或保守治疗。
现有一些观察性数据，但这些治疗组在GA、出生体重和疾病严重程度方面往往有所差异[71,72]。一项研究说明了这一点；该研究纳入了美国国立儿童健康与人类发展研究所(National Institute of Child Health and Human Development, NICHD)新生儿研究网络通用数据库中于2000-2004年出生、出生体重<1000g的PDA患儿，按治疗方法评估了18个月时的结局[71]。该项研究包括403例采取保守治疗的患儿、1525例仅采用吲哚美辛治疗的患儿、135例最初采取手术治疗的患儿以及775例初始吲哚美辛治疗后又接受了手术治疗的患儿。观察结果如下：
最初或随后采用手术关闭PDA的患儿GA更小、出生体重更轻、Apgar评分更低，但不太可能是小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)。
保守治疗组与单纯吲哚美辛治疗组在人数统计学方面无差异。
保守治疗组与药物治疗组在死亡率、18个月时的神经系统发育结局、死亡率与神经发育结局的复合结局、BPD或NEC的风险等方面无差异。
初始或随后手术治疗组与吲哚美辛治疗组在死亡率与神经发育结局的复合结局或NEC发生率方面无差异。相较于单用吲哚美辛治疗的患儿，随后采用手术治疗的患儿更可能发生BPD和神经系统发育受损，但其生存率更好。
然而，该研究设计在手术治疗组患者的生存率增加方面存在偏倚，因为手术死亡人数仅在操作后才计入，而药物治疗组的死亡人数是从诊断PDA后就开始计入。另一项回顾性队列研究纳入了之后在2006-2012年出生的754例极度早产儿，也发现了类似的其他生存率偏倚问题；其结果显示，接受结扎的婴儿比接受药物治疗的婴儿死亡率更低[73]。该研究中，两组婴儿的神经发育受损或死亡的复合结局无差异。
在一项包含加拿大全国新生儿协作网3556例PDA患儿的观察性研究中，2026例仅采用吲哚美辛治疗(57%)，626例同时采用手术及吲哚美辛这两种方式(18%)，577例采用保守疗法(16%)，327例仅采用手术结扎(9%)[55]。多变量分析结果如下：
与保守治疗或单用吲哚美辛治疗相比，手术结扎治疗组患儿(无论之前是否使用过吲哚美辛)的并发症发病率(即，BPD、3或4级IVH和3-5级早产儿视网膜病)及死亡率更高。
保守治疗组与单用吲哚美辛治疗组在死亡率或并发症发病率方面无差异。
在澳大利亚一项关于超早产儿(GA<25周)的人群队列研究中，多变量分析显示，与那些没有PDA诊断或没有接受PDA干预者相比，经药物治疗PDA或经手术治疗PDA的生存者在2-3岁时中至重度神经发育障碍风险更高[分别为：调整优势比(adjusted odds ratio, aOR)1.62，95%CI 1.20-2.20；aOR 2.0，95%CI 1.13-3.56][74]。
还需要大型随机对照试验来真实地比较不同治疗方法在死亡和并发症方面的差异，并明确是否有一部分患者需要更积极的治疗[2]。
药物 — 很难直接头对头比较不同药物(吲哚美辛、布洛芬和对乙酰氨基酚)，因为已发表研究的治疗方案各异。这些差异包括：给药途径、剂量、给药方法(单次 vs 持续给药)不同，干扰不同(如，使用呋塞米或多巴胺)，定义“有血流动力学意义的PDA”的标准不同[17]。但一篇网状meta分析包括了17项直接比较和45项间接比较14种不同用药方案的研究，最后发现口服大剂量布洛芬是最有效的PDA闭合方案[17]。
该分析基于一个前提，纳入的试验在患者群体、干预类型和研究方法上都足够相似，总PDA闭合率为67%，结论如下：
口服大剂量布洛芬诱导有血流动力学意义的PDA闭合和避免手术结扎的可能性高于标准静脉剂量的布洛芬(OR 3.59，95%CI 1.64-8.17；绝对风险差199/1000婴儿，95%CI 95-258)或吲哚美辛(OR 2.35，95%CI 1.08-5.31；绝对风险差124/1000婴儿，95%CI 14-188)。(参见上文‘给药’)
口服大剂量布洛芬组需要再次药物治疗的风险最低，其次是口服对乙酰氨基酚。
标准静脉剂量布洛芬的PDA闭合率低于静脉大剂量布洛芬、标准口服剂量布洛芬或对乙酰氨基酚。
各治疗方案(包括安慰剂和不治疗)的死亡、NEC和3-4级IVH的差异无统计学意义。
这些结果需要谨慎解读，特别是考虑到相似性假设(即，所有研究足够相似，可满足网状分析的要求)。不过，该分析为日后临床试验阐明药物闭合PDA的最佳选择(包括剂量和给药途径)打下了良好的基础。
预防性治疗
环氧合酶抑制剂 — 尽管有人提出预防性地使用COX抑制剂可以减少PDA的发生率并改善新生儿结局，但与早期治疗症状性PDA相比，预防性地使用COX抑制剂似乎并不能更有效地降低死亡率、改善肺部结局或是减少NEC的风险[75]。另外，预防性治疗未发生症状的PDA婴儿事实上可能会增加BPD的风险，早产儿吲哚美辛预防性治疗试验(Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms, TIPP)阐明了这点[76]。在该研究中，999例早产儿(出生体重为500g-999g)在出生后6小时被随机分配至接受吲哚美辛预防组或安慰剂组。观察结果如下：
吲哚美辛治疗组的PDA发生率显著下降(21% vs 安慰剂组的49%)。
吲哚美辛治疗组患儿的总体BPD发生率相似(45% vs 43%)。然而，在未发生PDA的婴儿亚组中，吲哚美辛治疗组的BPD发生率更高(43% vs 30%)、对辅助供氧的需求更大以及体重减轻的程度更小。后两项结果可能是由吲哚美辛引起液体滞留使尿量减少引起的，而这也促进了BPD的发生[77]。
一篇系统评价纳入了19项研究共2872例预防性使用吲哚美辛或安慰剂的婴儿，该评价发现症状性PDA显著减少(RR 0.44，95%CI 0.38-0.50)，对PDA手术结扎的需求显著降低(RR 0.51，95%CI 0.37-0.71)。预防性使用吲哚美辛还显著降低了严重IVH的发生率(RR 0.66，95%CI 0.53-0.82)。但死亡率、BPD或NEC发生率、随访18-36个月时死亡或严重神经功能障碍的复合结局发生率都未降低。吲哚美辛组的少尿发生率升高了将近1倍。因此，尽管早期吲哚美辛预防治疗或许能够显著减少PDA的发生，但目前尚无其长期获益的证据[78]。
后来一项大型回顾性队列研究纳入了NICHD新生儿研究网络数据库的早产儿(GA<29周)，结果显示：预防性使用吲哚美辛的婴儿(n=2587)比不接受预防的对照(n=5244)更少因PDA接受治疗(21% vs 36%)[79]。但校正潜在混杂因素后，两组的BPD、死亡或BPD+死亡的复合结局的发生率均无差异。该研究还指出，35家参与该研究的中心存在实践差异：12家医院不予预防性治疗，而10家医院对>50%的患儿给予预防性治疗。
几项研究和1篇系统评价也显示，与安慰剂或不干预相比，预防性使用布洛芬可降低出生后3日的PDA发生率，减少患儿对治疗措施(包括因血压低而使用血管加压药)的需求[80-84]。不过，使用布洛芬会产生一些不良反应。
基于以上结果，我们不推荐预防性使用COX抑制剂来减少PDA的发生，因为这会使很多本不会发生显著PDA的婴儿不必要地暴露于这些不良反应可能严重的药物，况且也没有长期获益的证据。(参见上文‘并发症’)
对乙酰氨基酚 — 一项小型试验(n=48)显示，静脉用对乙酰氨基酚既预防了有症状的PDA，又没有产生不良副作用[85]。该试验中，随机分至对乙酰氨基酚组的患儿在出生后24小时内接受了负荷量(20mg/kg)，然后以7.5mg/(kg·6h)维持4日。
但这些只是初步结果，而且附带的评论指出，目前还不确定让所有具有PDA风险的早产儿暴露于该药是否合理，毕竟预防的必要性尚不明确[86]。此外，对乙酰氨基酚的最佳剂量和远期安全性仍不详。因此，我们不推荐预防性使用对乙酰氨基酚来减少PDA的发生，因为这会让本不会发生显著PDA的婴儿不必要地暴露于这些药物，况且也没有远期获益的证据。
我们的方法
症状性PDA — 在过去的几十年里，我们NICU对症状性PDA的处理已发生了变化。在20世纪80年代吲哚美辛尚未上市之前，依赖机械通气的PDA早产儿都接受手术结扎治疗。自吲哚美辛可用之后，我们的治疗策略已转变为频繁采用超声心动图来检测PDA，并给予所有依赖机械通气的PDA婴儿吲哚美辛治疗。最常用的一个适度方法是，初始给予支持治疗，若患儿仍然依赖于机械通气，则再用药物治疗关闭PDA。
如上所述，目前还没有数据可以确定早产儿PDA的最佳治疗方式。因此，不同中心的PDA治疗存在着差异；就算是在同一NICU，不同的新生儿科医生的治疗方式也可能不同，我们医院也是如此。根据我们NICU工作人员的实践，达成了如下关于早产儿PDA治疗的共识。
支持治疗的初始保守方法，包括：
•将每日液体入量限制在110-130mL/kg。
•对于应用机械通气的患儿，应采用允许性高碳酸血症、较低的PaO2目标及PEEP，以帮助撤机、拔管，从而最大程度地减轻机械性肺创伤(可增加BPD的发生风险)。
•可使用氯噻嗪治疗液体过剩婴儿或者有肺间质液体增加表现的婴儿。
•将血细胞比容保持在35%以上。
•中性温度。
对于几日后仍依赖机械通气并经超声心动图证实存在严重PDA的婴儿，应给予一个疗程的COX抑制剂治疗。在我们的中心，优选的COX抑制剂是布洛芬。在用药前我们不常规测量血小板值，但对有凝血病患儿，确实应该避免使用COX抑制剂。我们不将该类药物用于NEC患儿，因为这样可能有发生肠道血供减少的风险。用药期间是否进行喂养由患儿的主治医生决定。应监测尿量，若出现少尿，则给予小剂量多巴胺。(参见上文‘吲哚美辛’和“早产儿动脉导管未闭的病理生理学、临床表现和诊断”，关于‘有血流动力学显著影响的PDA’一节)
若患儿存在有临床意义的PDA，并且合并NEC或肾衰竭，或者正处于肠道手术的恢复期，我们会使用布洛芬来药物闭合PDA。(参见上文‘布洛芬’)
若随访超声心动图检查显示PDA关闭失败，并且患儿仍然依赖机械通气，那么应再给予一个疗程的COX抑制剂。
手术结扎PDA很少实施，仅用于药物治疗失败、仍依赖于高通气量机械通气且PDA较大的患儿。2009年，我们NICU有162例胎龄小于28周的PDA患儿，其中仅5例(3%)进行了手术结扎。
预防性治疗 — 我们不推荐预防性使用COX抑制剂(即吲哚美辛和布洛芬)来降低PDA发生率，因为这样会使很多没有严重PDA的婴儿暴露于不必要的药物不良反应中。
结局
持续性PDA患儿的死亡率增加，特别是GA不超过28周的极早产儿[87]。如果PDA成功关闭，这种较高的死亡率会有所降低，但对于尝试关闭失败的患儿而言，这种情况仍然存在。一项回顾性研究对比了252例胎龄不超过28周婴儿的生存结局，这些患儿被分为以下3组：无严重PDA的婴儿、有严重PDA但治疗后成功关闭的婴儿、有严重PDA且治疗后未能成功关闭的患儿[88]。存在持续性PDA患儿的死亡风险是从未有过严重PDA婴儿的4倍。经治疗后PDA成功关闭的婴儿组与从未有过严重PDA的婴儿组在死亡率方面无差异。
另一项来自美国三级医疗机构的单中心回顾性研究显示，在校正围产期因素、成熟度及疾病严重程度等混杂因素后，与260例PDA关闭的婴儿相比，41例PDA持续存在(吲哚美辛治疗失败且未行手术结扎)的极低出生体重儿中，死亡风险是前者的8倍[89]。
在接受干预的婴儿中，目前仍不清楚药物治疗与手术治疗在结局上是否存在差异。
一项回顾性研究纳入了TIPP试验中的426例超低出生体重(extremely low birth weight, ELBW)儿，结果显示，与未经手术治疗的患儿相比，手术关闭PDA的患儿中死亡率有下降趋势[90]。然而，在矫正月龄为18个月时评估存活的婴儿发现，与未行手术治疗的婴儿相比，感觉神经受损、BPD以及重度早产儿视网膜病更可能发生在手术关闭PDA的患儿中。
该研究为观察性的，所以很难确定这些并发症风险的增加是直接与手术操作(包括麻醉的影响)有关，还是进行手术干预的这一患儿群体本身病情就更加危重，因而更可能发生长期并发症。在手术治疗患儿的生存率增加方面，该研究设计也存在偏倚，因为手术死亡人数仅在操作后才被计入，而药物治疗组的死亡人数在诊断PDA后即被计入。
由于存在这些限制，所以对于早产儿的长期结局，很难明确药物治疗和手术治疗到底孰劣孰优。
一项回顾性研究纳入了同一家三级医疗中心的446例婴儿(GA＜28周)，报道了预防性吲哚美辛治疗标准化方案的临床结局。在初始预防性吲哚美辛治疗后，有15%的患儿存在持续性PDA。27%的患儿发生了症状性PDA，随后的治疗选择(吲哚美辛治疗或手术结扎)由新生儿科医生决定。研究结果显示，校正GA后，药物治疗组与手术治疗组在死亡、NEC及早产儿视网膜病变的发生率方面无差异[91]，相比之下，手术结扎使BPD的发生风险增加。
该研究的局限性在于随后治疗方式(药物或手术治疗)的选择并不是随机的，而是取决于新生儿科医生。此外，虽然不确定各组间患儿PDA症状的持续时间是否不同，但在开始吲哚美辛治疗前，该组患儿PDA症状平均持续0.8日，而开始手术关闭PDA前，该组患儿的PDA症状平均持续1.9日。目前还不清楚对持续性PDA进行早期或晚期干预是否会影响结局。
一项回顾性研究显示，相对于早期手术结扎所有药物治疗无效的患儿，使用择期结扎的方法可改善神经系统发育结局[92]。接受择期结扎的患儿须为药物治疗无效，且满足特定标准的患儿，这些标准包括呼吸机支持增加、因低血压而采取正性肌力支持、少尿/肾衰竭、和/或体重不增长及喂养不耐受。
而另一项研究通过匹配病例对照分析报告称，持续性PDA(定义为持续时间大于3周)会使机械通气天数、辅助供氧和住院时间更长，新生儿并发症(例如，BPD、早产儿视网膜病变、骨质减少和NEC)的发病率也增加[93]。该研究因持续性PDA患儿的样本量较小(n=28)而受限，并且研究对PDA特征的描述不够充分。
我们需要开展比较不同治疗方法临床结局的随机试验，从而来制定最安全有效的PDA早产儿干预措施。在获得这些数据之前，我们会按上文所述，对早产儿有症状的PDA给予药物治疗[94]。(参见上文‘症状性PDA’)
总结与推荐
相较于没有动脉导管未闭(PDA)的早产儿，存在有临床意义PDA的早产儿死亡率更高。PDA还可使患儿发生肺水肿、肺出血、支气管肺发育不良(BPD)的风险增加。因此，治疗侧重于预防和闭合PDA。(参见上文‘结局’和“早产儿动脉导管未闭的病理生理学、临床表现和诊断”)
动脉导管未闭(PDA)的治疗包括以下几种不同方法(参见上文‘概述’)：
•仅采用支持治疗的保守治疗(参见上文‘支持治疗’)
•药物关闭法，即采用环氧合酶(COX)抑制剂来关闭PDA(如，吲哚美辛和布洛芬)(参见上文‘环氧合酶抑制剂’)
•手术结扎(参见上文‘手术结扎’)
•经皮经导管闭塞(参见上文‘经皮经导管闭塞’)
由于还没有比较这几种不同治疗方法的大型随机对照试验，所以最佳治疗方法尚不明确。因此，现在仍然不清楚哪种方法最为有利，以及是否存在一些临床参数使某一种方法优于其他方法。这种不确定性致使不同新生儿重症监护病房(NICU)、甚至同一NICU的不同新生儿科医生对PDA的管理存在广泛差异。(参见上文‘概述’)
在我们对早产儿有症状PDA的管理策略中，以下治疗决策是基于呼吸道疾病的严重程度和是否需要继续机械通气。(参见上文‘症状性PDA’)
•我们为所有PDA早产儿提供支持治疗。方法包括使环境温度为中性、采用呼气末正压通气(PEEP)以改善气体交换、将血细胞比容保持在35%-40%、每日液体入量限制在110-130mL/kg，并采用允许性高碳酸血症和较低的血氧饱和度目标以应对呼吸窘迫。如需使用利尿治疗，我们推荐使用噻嗪类利尿剂(如，氯噻嗪)而不是袢利尿剂(如，呋塞米)(Grade 1B)。(参见上文‘支持治疗’)
•对于两周后仍依靠机械通气的PDA患儿，我们建议给予一个疗程的环氧化酶(COX)抑制剂治疗而非仅采用支持治疗(Grade 2B)。如果随访超声心动图检查示仍然存在PDA，并且患儿仍然依赖机械通气，那么可再予以一个疗程的COX抑制剂治疗。如果使用COX抑制剂诱导PDA闭合，我们推荐用布洛芬而非吲哚美辛(Grade 1B)。(参见上文‘环氧合酶抑制剂’)
•我们建议手术结扎仅用于COX抑制剂治疗无效、仍依赖于高通气量机械通气且PDA较大的患儿(Grade 2B)。
•我们不推荐预防性使用COX抑制剂来减少PDA的发生，因为这会使许多本不会发生显著PDA的婴儿不必要地暴露于这些不良反应可能严重的药物(Grade 1B)。(参见上文‘预防性治疗’)
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