医药大数据来临，你准备好了吗？ 图：来自百度图库
真实世界临床研究(Real-World Study，RWS)属于药物流行病学的范畴，从临床试验的实用性出发，以采集临床真实用药数据为目的的一种大样本、开放性、非随机、不干预、无安慰剂对照的药品上市后的临床研究。相对于我们所熟知的随机对照临床研究（Randomized Controlled Trial，RCT）而言，RWS研究范围更广，数据处理更加复杂，也更能真实有代表性反映药品在临床中的安全性和有效性。
在化药仿制药一致性评价热火朝天的同时，国内中成药生产企业也一直在关注“中成药和中药注射剂”的安全性和有效性再评价政策的落地。“鞭子”总会落下来的，2016年10月和2017年2月，国家FDA局长毕井泉在两次公开谈话中提到了“要启动中成药/中药注射剂药品安全性、有效性的再评价工作”，可见离正式发文的日子也不远了。有远见的中成药/中药注射剂生产企业，在化药仿制药一致性评价密切发文的时候，就已开始对自己的产品进行再评价的规划。2015年11月6日，贵州益佰制药推动的全球首个抗肿瘤药（艾迪注射液）10万例真实世界临床研究在武汉启动；2016年12月24日，安徽九方制药的葛酮通络胶囊10万例真实世界研究项目在广州启动，号称是全球首个中医药卒中RWS项目。此外，开展RWS项目的还有蒲苓盆炎康颗粒（翔宇药业）、 生脉注射液（上海和黄药业）、脑心通胶囊（步长制药）等等。作为我国特殊国情下出来的中成药/中药注射剂，都有先天研究不够充分的缺陷，除药品成分复杂难以建立像化药一样精准的质量标准外，临床证据不充分是中药难以走出国门的痛点所在。国家局对药品质量疗效一致性评价工作的重视，掀起了国内中成药/中药注射剂真实世界临床研究的一股热潮。这种超多中心、大样本的临床研究一定程度上也可以弥补中成药/中药注射剂先天研究不够的缺陷。至于怎么样被医生认可、被行业认可，被世界认可，RWS项目的策划就显得尤为重要。RWS项目策划包括研究的发起、方案的设计、项目质量控制以及结果的运用和解读等多方面内容，其他大型临床研究的项目策划也可以参考如下观点。
1.研究的发起
好的开始就是成功的一半，一个大型的临床研究项目发起如果能很好解决资金、专家、学会资源、发布平台等多面的问题，就能创造多方乐见共赢的开局。资金的解决途径多样，可以由申办方自主筹集或是申请国家/省/市课题基金。专家最好邀请多个领域内的，包括治疗疾病领域、循证医学研究中心、临床药学专家、流行病学专家、数据分析统计专家、中医药研究专家等。有学会支持的项目能方便成立项目专业学术委员会，负责进行课题论证、方案设计、学术指导、数据管理、审查监督等。发布平台的影响力也一定程度上为项目的启动造势。另外还有一个非常重要的就是临床研究的注册，这里又分国际注册、国内官方注册以及学会注册。一般来说，在美国clinicaltrials.gov官网注册过的临床研究，就相当于拥有了发表SCI论文的通行证。而国内官方注册以及学会注册会为这个临床研究的结果可信性和权威性背书。
葛酮通络胶囊RWS项目启动正好借助2016年10月份“第四届广东省中医药学会脑病专业委员会换届大会”、“第一届广东省中西医结合学会卒中专业委员会成立大会”等召开发布会，并由中华中医药学会脑病分会、广东省中医药学会脑病专业委员会等牵头组织，获得了九方制药专项科研基金、国家中医药管理局、广州市科技创新委员会等多项科研资金支持，发布新闻稿通过米内网公众号分享给业界人士。艾迪注射液RWS项目就找了“中国医学科学院肿瘤医院国家癌症中心”作为牵头组织单位和“四川大学华西医院中国循证医学中心”的专家指导数据统计分析。
2.方案的设计
RWS研究的目的必须非常清楚，这会影响整个RWS项目方案的设计。动不动就10万例的RWS研究不是简单喊出来的，而是经过研究团队缜密策划的。
样本量和取样周期：药品现有的使用人数会影响RWS项目最终设定的样本量和取样周期，研究目的也会影响最终的样本量。如果你要用于发掘十分罕见的药品不良反应，就要取足够多的样本量。艾迪注射液的样本量定为10万例，取样周期为3年。
抽样医院：可以由药品在医院实际销售情况进行分层抽样，不同层级的医院可进行权重分布，不局限于大型三甲医院。
伦理审查与知情同意：为了最大程度保护患者利益，临床研究一定要经伦理审查。但RWS项目对临床用药不干预，医生该怎么用药就怎么用药，伦理审查也比较容易通过。同时因为研究用药本身不增加患者的最小治疗风险和额外的经济负担，研究可以申请免除知情同意的程序。一是为了简化本项目开展的程序，二是避免知情同意的过程对医护人员和患者造成不必要的干预。
研究终点/指标：与研究目的挂钩，即你想分析哪方面的结果，就得为这个结果设计一个可定量/定性分析的指标。一般有安全性指标、临床用药评价的各种评分量表、用药人群特征分析、超说明书使用状况、以及联合用药等。
入排标准：因为RWS项目一般为非干预性、临床观察性研究，所以入排标准很简单。纳入标准：只要是该医院用过研究药品的病例均可纳入；排除标准：无。
数据采集：收集所有可分析的数据；如果有评分量表是临床未普及应用的，需要重点培训，这是有利于医生对患者进行充分的症状评价的。
药品使用信息：需要详细记录每次用药信息，包括用法用量、给药途径、合并用药，甚至是给药顺序。
AE/ADR信息记录：按照临床研究一般要求。
研究流程：按照患者入院诊疗的基本流程来，不干预，只记录。根据观察周期的长短，可以记录一个病例多次出入院的治疗情况。所有的临床检验，均为临床医生根据诊疗需要开展的，非必检项目。
统计分析：与研究目的相关，即想获取什么样的结果，就得分析相关的数据。注意两个问题，一是数据的分层，二是中期分析可以设多次，有利于整体趋势的评价和中途的及时调整，也有利于统计分析计划的定稿。只有分析过，才知道怎么样分析可获得最优结果。
3.项目质量控制
整个项目的质控可以分为院内、院外和专业学术委员会三个范畴。
院内指医院内部质控：临床处方医生需做好病例观察和记录，报告AE，实施1级质控；因为药品涉及到多个科室，所以药剂科或者临床研究机构可以是单个中心项目开展的重要联络机构，可以负责组织实施多科室的研究，实施2级质控；医院职能部门负责人负责项目方案的批准执行以及合同审核等，实施3级质控。2级和3级质控也可以同为临床研究机构来承担。
院外主要指CRC-CRA-QA质控：CRC负责病例数据采集，实施1级质控；CRA监查CRC质量，实施2级质控；QA稽查CRA质量；实施3级质控。CRC-CRA-QA可以是申办方委派的，也可以是CRO公司人员。一般来说，药企都会找外部CRO来承担这个大样本量的录入工作。
专业学术委员会：前面提过该委员会可由不同领域专家组成，负责对课题方案设计、数据分析、伦理审查不良反应判断等作出专业指导，对项目大方向进行把关。
4.结果运用和解读
一个临床研究的结果是不可以预见的，研究过程中可能会出现任何问题，最终也可能会出现任何结果。所以研究设计、过程中的质控、数据的统计分析、对结果的解读运用都很关键。开展一项临床研究不同于建造一个房子，后者有精确的图纸有清晰的目标，只要按照标准操作规程执行，不同的项目负责人也可以造出相同的房子。临床研究是一项专业技术要求高且结果可以灵活运用的项目，它的成功与否与人的责任和能力密切相关。因此在大型RWS项目开展过程中，作为申办方的项目负责人或是项目的发起者不要轻易离开项目的运营。
2016年底，美国国会在官方网站上公布了《21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）》最终版本，法案中关于利用“真实世界证据”（Real-World Evidence，RWE）取代传统临床试验进行扩大适应症的批准，牵动了业界的神经。美国FDA最后发文解释称“真实世界证据”最终用于支持审评审批，仍要通过科学的研究方法，并对获得的数据进行合理的组织和解读，形成有效的结论。可见，临床研究最终的结果运用能否达成设计者最初的目标，其关键在于整个研究的成功策划。本文中提到的RWS项目的策划符合现阶段国内企业开展中成药/中药注射剂的安全性和有效性的再评价研究需求，同时还可以从学术角度给药品营销创造更多的话题和内容。
完成于2017年5月28日，从梅岭狮子峰回来的第一时间
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