公元2035年，人类被12只猴子军研制的病毒侵袭，将近五十亿人口死亡，只有少数人在这场灾难中存活下来。不过活地也是不痛快，这个时代的科学家研究出了可以运送志愿者回到过去的机器，找出当年的12猴子军，到底是什么原因。
科学家们选人前往1996年，不过无一成功。詹姆斯·科尔臭名昭著，是个危险分子，不过却是被科学家们选中，选中理由就是詹姆斯有超越一般人的意志，意志坚定。发动机器后，詹姆斯就来到了1990年，这是一次失误。
在1990年，詹姆斯刚到就被当地警察抓住了，他奋力反抗，打伤了两名警察。就这样，詹姆斯被当成了精神病患者，由凯瑟琳医生负责治疗。詹姆斯一见凯瑟琳，就觉得熟悉，两人的故事也就此开始。在精神病院，詹姆斯受到了病友杰弗的热情欢迎，杰弗患有精神分裂，比较严重。医生们给詹姆斯吃药，吃了药之后会浑身乏力，没劲，甚至精神上压力也巨大。就在杰弗的帮助下，詹姆斯逃跑，又被抓了回来，不过，在科学家们帮助下，詹姆斯回到了2035。
詹姆斯告知了科学家情况，不过他没有见到12只猴子标志，只是见到了一只蜘蛛。科学家们给詹姆斯又一次机会，这次，詹姆斯终于来到了1996年。此时，凯瑟琳医生已经成为了知名的心理学家还有心理书作家。詹姆斯再次找到了凯瑟琳，寻求凯瑟琳的帮助。詹姆斯这次找啊找啊，终于发现了一个有12只猴子的标志，在旧戏院还杀了两个人，找到了12只猴子的相关人员，也得知了正主是谁。
原来这个组织的领导者就是当年和自己同在精神病院的杰弗，詹姆斯带着凯瑟琳找到了杰弗，和杰弗聊起了12只猴子，甚至还警告了杰弗的老爹。杰弗老爹是著名科学家，最近正在研制新型病毒，用在动物身上。杰弗是个强烈的动物保护主义者，杰弗带着自己手下兄弟把动物园的动物给释放出来了。不过真正病毒释放者不是杰弗他爹，也不是杰弗，而是杰弗老爹的助手。詹姆斯和凯瑟琳两人追着这个助手，詹姆斯被警察给杀了。詹姆斯一直在梦中有这个场面，兑现了。
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