在广东祈福医院肿瘤精准免疫及个体化治疗学习班上，蔡绮纯主任分享了她对肿瘤治疗领域的深刻见解和先进实践。她强调了在提供癌症治疗服务时，实现精准和个性化治疗的重要性。蔡主任介绍了他们采用的革新性免疫治疗方法，以及如何通过多层次的治疗策略来实现这一目标，包括从标准治疗到高级个性化治疗。这些策略的实施不仅展示了他们在肿瘤治疗领域的全面性和创新性，也突显了对患者需求的深刻理解。
多层次治疗策略
第一层次：实施传统多学科综合治疗，诱导肿瘤免疫应答。这一层次是标准治疗，即行业内公认的常规治疗方法，主要是在手术、放化疗等传统治疗手段的基础上，联合免疫调节剂来促进抗肿瘤免疫应答。
第二个层次是个体化的治疗策略，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。这一层次以基因检测、特异性抗原检测、肿瘤药物敏感筛查、免疫功能评估等为指导，准确评估病人体质，为患者发现靶向药物及细胞治疗的靶点，进行精准个体治疗。
第三个层次是全面提高患者的免疫能力。这一层次采用祈福医院绿色抗肿瘤治疗、中医中药、免疫增强治疗等辅助手段，提高患者自身基本的免疫能力，建立预防肿瘤复发的基本免疫防线，提高生存质量。
第四个层次是肿瘤慢病管理。这一层次以身心健康为目标，通过心理舒缓、康复锻炼、营养指导等方式，为肿瘤患者提供持续的系统化医疗康复方案。
在介绍肿瘤治疗的策略之后，蔡主任转而着重介绍了他们科室在评估免疫治疗效果时的方法。她指出，这一评估体系主要基于影像学和基因检测，以及对免疫微环境和细胞因子的全面分析。通过这种方法，他们能够为每位患者提供更加准确和个性化的治疗方案。
听听大咖是怎么讲的：
影像学评估
在影像方面，肿瘤体积的大小是一个重要指标。体积小、肿瘤负荷低通常预示着更好的免疫治疗效果。相反，转移性肿瘤往往因为更强的免疫抑制性而导致治疗效果较差。治疗后，肿瘤体积的显著缩小和反弹的缓慢或缺失通常表明良好的治疗效果。肿瘤的空间特征，如密度不均和边缘清晰度，也是评估免疫反应的重要因素。此外，那些肿瘤有坏死或空洞的患者对免疫点抑制剂的响应较差。综合这些因素，我们可以更准确地评估治疗效果并制定针对性的治疗策略。
基因检测
在免疫治疗疗效的评估中，我们特别关注与正面疗效相关的基因，例如微卫星不稳定性和肿瘤错配修复缺陷，这些是众所周知的指标。此外，虽然不常见，但POLE和POLD1基因的出现通常指示着错配修复酶功能的异常，可能导致基因修复不当，进而引发高突变率和肿瘤的快速发展。同时，KRAS和TP53的共同出现在肺癌预示着更佳的免疫治疗反应，因其与PD-L1和CD8细胞的高度浸润相关。
在临床实践中，我们发现一些预期应有良好治疗反应的病例并未达到预期效果，通常这与影响免疫反应的不良基因存在有关。例如，STK11这一抑癌基因与肿瘤免疫环境紧密相关，其表达可能导致肿瘤微环境中淋巴细胞数量减少，影响PD-1抑制剂治疗效果。
另一个重要的抑癌基因PTEN通过多种机制抑制细胞内信号，可能导致T细胞功能障碍和肿瘤免疫逃避。PTEN基因失活，失去了对PI3K通路激活的抑制，肿瘤的生长速度会显著加快。我们曾观察到一位71岁的三阴性乳腺癌女性患者，在一公分乳腺癌手术后一年内出现了肝脏和骨骼的转移。尽管经过强化治疗，如通过肝动脉灌注，肿瘤暂时缩小，但很快便出现反弹（下图）。这表明，即使在经过积极治疗的情况下，肿瘤的免疫环境可能依然呈现“冷态”，对免疫治疗的响应不佳。此外，我们还经常遇到的另一个问题是PI3K基因激活，这是一个与肿瘤生长和免疫密切相关的关键基因，与治疗效果不佳紧密相关。这些发现强调了在肿瘤治疗中考虑遗传和免疫环境因素的重要性。
在我们的临床实践中，我们遇到了一位48岁的三阴性乳腺癌女性患者。她的PI3K-alpha基因有50%的突变率。最初，她接受了TAC-3药联合方案的治疗，但在两个疗程后病情没有好转，乳腺肿块增长到了十几公分，并且破溃。来到我们科室后，我们发现她的肿瘤是“热肿瘤”，但TPS和CPS指标并不高。随后，我们调整了治疗方案，加入了PI3K抑制剂和PD-1抑制剂。经过治疗后，她的乳腺肿块逐渐缩小，并且伤口恢复良好。
我们注意到另一个影响治疗效果的不良基因是FGFR。FGFR有四种亚型，它通过激活多种免疫蛋白，包括RAS和PI3K，促进细胞增殖。这个基因通常未受到足够关注，尽管目前已有多种靶向药物。特别是FGFR2通路，在胆管细胞癌治疗中有一定效果。我们发现，使用FGFR抑制剂可以有效调控免疫微环境，克服耐药。例如，我们曾经治疗一位患者，使用化疗和P-D1抑制剂的同时加入FGFR抑制剂，治疗效果显著改善，最终手术结果显示多数肿瘤为原位癌，患者恢复良好。我们还注意到，当这类基因出现突变时，常导致免疫抑制状态，从而影响治疗效果。例如，一位患者经历了四个疗程后仅显示病变稳定，六个疗程后病变进展，最终我们使用同步放化疗，大剂量治疗八次后才成功压制肿瘤。这说明在某些情况下，需要更高强度的治疗来应对这类肿瘤。
我们还关注JAK2和JAK1基因，这些基因与之前提到的信号传导及PD-1表达的减少相关。此外，某些趋化因子的表达也会减少，影响免疫微环境。通常，我们会评估PD-L1指标，这是大家都很熟悉的标志物。但是，PD-L1表达的高低并不总是代表治疗的收益，因此需要结合其它指标进行综合评估。例如，我们最近收治了一位阑尾神经内分泌低分化癌病人，其PD-L1表达为70%，CPS为80%，但病人呈现免疫抑制型，免疫治疗疗效差。而另一位病人，TPS为70%，CPS为80%，有双肺和脑转移。我们发现这是一个热肿瘤，主要由淋巴细胞组成。经过几个疗程的化疗加PD-1抑制剂治疗，肿瘤已经完全消失，至今3年多。
在我们的临床案例中，有一位肠癌患者，其肿瘤非常大，伴有多发性肠系膜淋巴结肿大。经过微环境检测，发现这是一个热肿瘤。在最终的肠镜检查和手术过程中，虽然移除了四十四个较大的淋巴结，但它们并未显示出肿瘤状态。这表明，这些肿大的淋巴结实际上是身体对抗肿瘤转移的一种机制。该患者经过化疗，仅仅达到了病变稳定状态，减少这类患者的复发的方法应该是扩增手术淋巴结中的T细胞。
细胞因子
在评估细胞因子时，我特别重视白细胞介素6（IL-6）的作用，因为它在免疫调节中扮演着重要角色。通常，IL-6水平较高的患者在肿瘤免疫治疗应答和生存方面表现较差。实际上，通过抑制IL-6可以增强机体的T细胞反应，提高抗肿瘤能力。例如，我们遇到一位肺癌患者，最初肿瘤较大，经过一疗程GP方案后肿瘤进展，增长至胸壁。检测显示其IL-6显著升高，伴随IL-10升高，这两者构成了一个倾向于免疫抑制的组合。如果IL-6与γ-干扰素同时升高，则可能表现为过度的炎症反应，预后可能更好。针对该患者，我们调整了治疗方案，加入抗血管生成药物贝伐珠单抗、沙利度胺以及免疫调节剂，并使用PD-1抑制剂，取得了持续的好转。患者因经济原因返回当地继续治疗，目前肿瘤完全消失已达2年。这反映了我们在个体化治疗中进行针对性调节的重要性。
免疫干预
我们探索了免疫干预如何激活免疫反应。传统的放化疗，包括肝动脉灌注，可能引发大量抗原释放和各种炎症因子，从而激活免疫大军。这涉及炎症细胞的趋化，特别是T细胞和NDSC细胞的杀灭。微生物治疗，如溶瘤病毒和溶瘤细菌，也能激发免疫反应。例如，一位86岁肉瘤复发患者通过溶瘤细菌注射激活了免疫反应，肿瘤显著缩小，淋巴细胞绝对值上升，显示了对肿瘤的强烈免疫激活作用。
我们未来非常期待开展的是T细胞治疗，特别是CAR-T治疗。我们有一位弥漫大B细胞淋巴瘤患者接受了CAR-T治疗，之前经历了多种治疗后脑部转移，药物控制效果不佳，出现脑疝昏迷。在接受CAR-T治疗后，肿瘤消失，已经持续好几个月。目前，CAR-T细胞治疗在肿瘤负荷较低时进行效果更好，毒性也较低。
药敏检测
今年开始，我们医院临床实验研究中心的马华娟博士负责开发药敏检测，以应对免疫治疗的复杂性和精准医疗的挑战。这项体外肿瘤药物敏感性检测的目标是提供更多个体化信息，以协助医师在制定治疗方案时更准确地预测治疗的敏感性。这一工具的使用有望优化治疗计划，从而在改善患者的生存方面发挥重要作用。我们在原代细胞培养上取得了超过90%的成功率，并在体外对这些细胞进行扩充。我们测试了240种FDA批准的药物。例如，一例乳腺癌阳性患者，耐药后在我们这里维持了两年。病情进展后，我们采用体外肿瘤培养，发现十多种药物有效。最终，我们使用了肺癌治疗药物阿法替尼和诺维苯联合治疗，病灶缩小。
结语
“正是探索的过程百般艰辛，我们才仍旧需要初心不减、一往如前！——柏拉图”。昨天我偶然看到这句话，感到其中寓意深远。探索的旅程固然充满艰辛，然而我们必须坚定不移地前行，继续为患者的康复、为医院科室的发展贡献自己的力量。
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