前言
说到PD-1，对于很多小伙伴都比较熟悉了。但是说到大家对它的了解，大多数小伙伴可能都是在T细胞中认识到的。作为重要的免疫负向调控分子，在生理状况下其主要参与维持免疫稳态，但是也有肿瘤细胞利用它来逃避免疫系统的攻击。基于此，anti-PD1抗体目前已被FDA批准作为多种肿瘤的一线治疗药物。事实上，PD-1在免疫系统中的功能远远不只如此。
Immugent在之前的一篇推文：肿瘤免疫治疗之PD-1的多重身份中就曾介绍过PD-1分子鲜为人知的几个方面，最近小编又读到一篇关于PD-1分子在天然免疫细胞中的作用。这项研究的作者发现PD-1在激活后的先天淋巴细胞(ILCs)上表达很高，而且和免疫治疗的副反应相关，下面开始对这篇文章进行解读。
主要内容
作者首先基于16s测序结果，发现PD-1敲除后的小鼠肠道菌多样性显著减少，尤其是乳酸杆菌的降低最为显著。随后通过DSS诱导的小鼠肠炎模型证明了PD-1缺陷会加重肠炎，而且在RAG-/-小鼠中存在同样的表型，这说明其主要不是由适应性免疫细胞介导。
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随后作者进一步发现LTi细胞（一种LLC）在活化后会上调PD-1的表达，而PD-1的缺失会引起LTi产生IL-22的能力受损。众所周知，IL-22是调控肠道稳态的一种重要的细胞因子，因此作者就着手解决是何种机制影响了LTi的功能。
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通过对肠道的LLC细胞进行单细胞测序，作者注释出几种功能不同的LLC亚群，其中最明显的观察到活化后的LLC代谢表型发生了偏移。
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随后，作者发现脂肪酸氧化（FAO）在PD-1高表达的LTi中显著增加，并且这种FAO高代谢的细胞IL-22分泌的水平显著降低。因此，作者推断LLCs的FAO代谢抑制了IL-22的分泌。
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最后，作者通过在LTi细胞中特异性的阻断FAO代谢途径证实了抑制FAO代谢可恢复Pdcd1−/−LTi细胞分泌的IL-22的缺陷。
展望
临床在使用PD-1抗体治疗肿瘤时，会伴随着很多由副反应引起的并发症，其中最主要的一类就是肠炎，但是目前还并不是很清楚是何种机制调控了免疫治疗相关肠炎的发生。这项研究的作者就首次通过实验证明了在PD-1抗体阻断治疗后，肠道中的LLCs的代谢会发生偏移，由原来的以糖代谢为主转变为脂肪酸氧化为主的供能方式；并最后通过实验证明阻断LLCs的FAO代谢途径可以在一定程度上降低免疫治疗相关的肠炎发生。
好的科学研究大多源于好的设计，好的设计多是由临床问题启发而来。像这篇文章的作者就是基于免疫检查点治疗引起的副反应出发，将PD-1和肠道免疫细胞的功能联系起来，找到引起肠炎并发症的真正元凶--是LLCs。类似这样的研究是很具有临床意义的，其不再的简简单单的揭示某种分子的调控机制，而是着力于解决实际问题，并且最后将问题背后的逻辑阐释清楚。
好啦，本期分享到这就结束啦，我们下期再会~~
[参考文献]
Wu D, Hu L, Han M, Deng Y, Zhang Y, Ren G, Zhao X, Li Z, Li P, Zhang Y, Chen S, Li J, Shi Y, Xue J, Wang P, Zhong C. PD-1 signaling facilitates activation of lymphoid tissue inducer cells by restraining fatty acid oxidation. Nat Metab. 2022 Jul 4. doi: 10.1038/s42255-022-00595-9. Epub ahead of print. PMID: 35788761.
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