T细胞疗法取得了可喜的进展，然而，有一些肿瘤类型，尤其是实体瘤，对当前的T细胞疗法没有反应，或有了反应之后迅速进展。主要原因有两个：
1、免疫抑制微环境阻碍了抗肿瘤免疫的功效；
2、持续暴露于抗原中，导致T细胞功能障碍。
因此，有必要通过改变T细胞的特定基因来增强T细胞的功能和持久性。近日，Julie等人在《自然》期刊上发表了相关研究成果，他们发现了一个新的抑制T细胞功能的内在信号检查点——RASA2基因。
首先，研究人员模拟了5种免疫抑制性环境，对可能抑制T细胞增殖的基因进行筛查。结果发现，RASA2基因在所有5种环境中都会出现，而此前，研究人员已经注意到RASA2基因能影响T细胞的增殖能力和肿瘤杀伤能力。
那么，如果把T细胞上的RASA2基因敲除掉，是否会影响T细胞疗法的效果呢？
研究人员通过一系列试验，发现了RASA2基因的秘密：
1、敲除RASA2后，T细胞对抗原敏感度提高，即使对低水平的抗原也极具敏感性，意味着T细胞检测和杀死抗原暗淡癌细胞的能力增强了。值得注意的是，这种对抗原的增强信号反应并没有驱使这些细胞出现功能障碍。这可以通过扩大 T细胞信号传导的动态范围来极大地扩展临床上可用的抗原受体库。
2、抑制RASA2能增加效应细胞因子的产生，而激活RASA2则减少这些细胞因子的产生。因此，在急性刺激期间下调的RASA2可以在长期刺激的T细胞中上调，作为抑制T细胞功能的内在信号检查点。
3、敲除RASA2基因后，T细胞增加了参与氧化磷酸化和糖酵解的基因表达，使多种免疫抑制环境下的T细胞增殖能力得以提升。
4、敲除RASA2基因后，T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力提高了。在重复刺激后，T细胞表现出更高水平的磷酸化MAPK信号传导、活化和多效应细胞因子（图f），在多次刺激后保持其强大的杀伤能力，敲除了RASA2基因的CAR-T细胞在反复接触癌细胞后仍能继续有效地杀死靶细胞（图m）。
5、敲除RASA2基因后，改善了T细胞的抗肿瘤反应和在体内功能的持久性，显著减缓了肿瘤的生长并提高了试验小鼠的存活率（图 b）。在白血病模型中，敲除RASA2基因的TCR-T细胞改善了肿瘤控制（图 d ），大多数小鼠在60天后存活下来，其中一部分小鼠表现出超过100天的持久反应。突现出在多种免疫治疗适应症方面的巨大转化潜力。
这项研究表明，RASA2是一个有前途的基因靶标，有必要进行进一步的临床前测试，以探索RASA2基因敲除在T细胞疗法中的有效性和安全性。
参考文献：
Carnevale J, Shifrut E, Kale N, et al. RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function[J]. Nature, 2022: 1-9.
网友评论