《癌生物学》—珠江肿瘤

《癌生物学》第八章 （1）细胞周期控制时钟

细胞周期时钟是一些相互作用的蛋白质网络，它们接收胞内和胞外的各种不同来源的信号，对其进行整合后决定细胞的命运。

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细胞周期

G0期，非生长状态；G1期，DNA 复制；S期， DNA合成；G2期，3-5h，为M期和细胞分裂做准备；M期，前期、中期、后期、末期，最终完成胞质分裂，形成两个新的子代细胞。

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细胞周期中每一步的执行都有可能发生故障，细胞需要具有一系列的监控机制来监督细胞周期每一步的正确，只有在上一步成功完成之后细胞周期才能进入下一步。如果细胞周期中特定的步骤发生错误，监控机制就会马上中止细胞周期的进程，直到这个错误被修正。还有的监控机制用于确保某些特定的步骤在一个细胞周期中完成后就不再重复，直到细胞进入下一个细胞周期，这些监控机制被命名为检验点(checkpoint) 或检验点调控 (checkpoint control)。

G1 期特定时相决定细胞生长/维持静止

（1）受控于其周围的胞外环境；
（2）受控于活跃细胞周期的特定时间窗内的生长调控信号，具体来说，活跃细胞周期的
特定时间窗内是指从 G1 期开始直至 G1/S 期转换前的 1h 或 2h；
G1期是细胞对有丝分裂原生长因子和TGF-b敏感的时象，G1期关键的转换点称为检验点或者R点。R点是决定细胞是否生长的关键决策点，此外G1晚期的其他决策点仍然对一些肿瘤细胞的异常增殖发挥作用。

细胞周期时钟的核心组件

本质为相互作用的蛋白网络，最核心的为细胞周期蛋白（cyclin）和 细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)，CDK不能依靠自身发挥作用，而必须与细胞周期蛋白相互结合才能发挥正常功能。CDK 与其相应的细胞周期蛋白配体构成双分子复合体参与细胞周期时钟的信号向下游传递给效应分子，推动细胞生长-分裂周期的运行。
CDK 是丝氨酸/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白与 CDK 的结合激活了激酶的催化活性。

CDK 与 cyclin 在细胞周期中的作用：
① 在 G1 期的大部分时间段内，两个功能类似的 CDK(CDK4 和 CDK6)与 3个 cyclin (D1、D2、D3) 相互作用并由其定位至相应部位，这 3 个cyclin 统称为 D 型细胞周期蛋白。
② G1 期晚期的 R 点之后，E 型细胞周期蛋白 (E1、E2) 与 CDK2 结合并磷酸化是进入 S 期所需的适当底物。
③ 随着细胞进入 S 期，A 型周期蛋白 (A1 和 A2) 代替 E 型细胞周期蛋白与CDK2 结合，从而保证 S 期的进程。
④S 后期，A 型细胞周期蛋白与 CDK2 解离并重新结合其他 CDK, 此复合体被称为 CDC2 或者 CDK1(本书用 CDC2) 。
⑤ 进入 G2 期后，CDC2 中的 A 型细胞周期蛋白被 B 型细胞周期蛋白(B1 和B2) 所替代。最终，从 M 期开始，B 型细胞周期蛋白参与的 CDC2 复合体触发了有丝分裂复杂过程的前期、中期、后期、末期等许多事件。
⑥ 另一对 cyclin-CDK 复合体——cyclin C-CDK3 参与了细胞从 G0 期进入G1 期的转换，目前对其知之甚少。

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各种 cyclin-CDK 复合体的激活是可以调节的以强化对细胞周期特定时相的调控 。其中最重要的调控手段就是改变细胞周期的各个时相中细胞周期蛋白的表达水平和效率 。但几乎所有的 CDK 表达水平变化很小。各种细胞周期蛋白随着细胞周期时相的变化而快速地改变，是因为它们能够
被快速降解，其降解主要是通过泛素化途径进行的。但cyclinD主要受控于细胞外信号。
CDK4 和CDK6 功能相似，此后就用 CDK4/6 指代。cyclinD-CDK4/6 复合体具有相同的酶活性和底物特异性，与 cyclinD 的亚型无关（不论 D1、D2、D3)。这 3 个编码基因的各自启动子受不同的信号通路调控，因此他们的表达受不同的细胞表面受体调控。

1. cyclinD1 的启动子（在人类中通常指 CCND1) 具有 AP-1、Tcf/Lef 和 NF-κB 转录因子的结合点, 它们能依次被多种生长因子受体激活；
2. cyclinD2 的启动子与 Myc 的活化及胞外信号导致的胞内 cAMP 累积相关；
3. cyclinD3 与转录因子STAT3 和 STAT5 相关，这两个转录因子参与由白细胞介素受体介导的多种造血细胞活化，而参与激活淋巴细胞分化的转录因子 E2A 也能调控 cyclinD3 的表达。
   cyclinD-CDK4/6 复合体形成，它们将使细胞从 G1 期开始通过 R 点。一旦细胞通过 R 点，细胞周期将会自主进行，不受细胞外信号的影响

CDK抑制剂

还存在其他层面的方式调控细胞周期蛋白-CDK 复合体的活化。在这些调控方式中最重要的方式来源于一类蛋白，即 CDK 抑制分子或称为 CKIs。

1. 4 个 INK4 家族的分子（起先被命名为 CDK4 抑制分子），能定向结合 CDK4 和 CDK6 复合体 ，而对 CDC2 和 CDK2 不起作用。这 4 种抑制分子包括 p16INK4A、p15INK4B、p18lNK4C和 p19INK4D。

2. 另外 3 个抑制分子是 p21Cip1(有时也称为p21Waf1)、 p27Kip1、p57Kip2, 它们对细胞周期晚期存在的细胞周期蛋白-CDK 复合体具有广泛的抑制作用

   
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3. TGF-β 能强烈诱导 p15INK4B 的表达，并且对 p21Cip1 也有一定的诱导作用，其中，前者能够阻断 cyclinD-CDK4/6 的反应，后者能够影响细胞周期中其他 cyclin-CDK 复合体的活化。如果没有活化的 cyclinD-CDK4/6, 细胞将不能通过 G1 早期和中期到达 R 点。一旦细胞通过了 R 点，细胞将不再依赖 cyclinD-CDK4/6 的作用。这或许可以解释为什么 TGF-β 在 G1 早期和中期只有生长抑制作用，而当细胞通过 R 点后其生长抑制作用将部分甚至全部丧失。

4. p21Cip1是一种广泛的 CDK 抑制分子，能够被 TGF-β 诱导，但诱导作用较弱。各种生理性应激反应可能导致 p21Cip1水平升高，所有应激中最严重的是细胞基因组的损伤。在基因组 DNA 持续非修复状态的悄况下，DNA 一旦受到损伤，只要基因组还处在未修复状态，被诱导表达的 p21Cip1 将降低已经形成的 cyclin-CDK 复合体的活性，如 cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinA-CDC2、cyclinB-CDC2。一旦 DNA 的损伤被修复，p21Cip1 的阻断作用就被解除。如果这一时期细胞的基因组被诱变剂损伤，p21Cip1 将阻止细胞通过 R 点（通过抑制细胞周期蛋白 E-CDK2 复合体），以保证细胞不能进入 S 期，直至 DNA 损伤被修复，使得受损的 DNA 序列不会被复制。而且p21Cip1 能抑制一种被称为 PCNA 的 DNA 复制关键组件的功能，这一功能能够保证已经开始的 DNA 复制的中止， 直到 DNA 损伤修复完成。

   
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促细胞分裂剂能够发挥与 CDK 抑制分子相反的作用，推进细胞周期进程。它们的作用机制是依靠 PI3K 通路。PI3K 能直接或间接地被促细胞分裂剂激活，进而激发许多酪氨酸激酶受体，其中就包括Akt/PKB，而Akt/PKB 是一种重要的激酶。既而 Akt/PKB 能磷酸化位于细胞核中的 p21Cip1，促进其从细胞核转运全细胞质，而到达细胞质中的 p21Cip1将不能对细胞周期蛋白-CDK 复合体产生抑制作用。同样，Akt/PKB 能够磷酸化 p27Kip1(其功能与 p21Cip1 类似），并抑制 p27Kip1 从其合成的细胞质部位转运到细胞核，而p27Kip1通常在细胞核中才能发挥其关键作用。

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p21Cip1与 p27Kip1存在一种看似很矛盾生物学行为，当它们抑制 cyclinE-CDK2、cyclinA-CDC2、cyclinB-CDC2 作用的同时，其又促进了 cyclinD-CDK4/6 复合体的形成。因此，"CDK 抑制分子” 实际上是一个误称 。这两个蛋白质 p21Cip1 与 p27Kip1 对大多数细胞周期蛋白-CDK复合体具有抑制作用，但是它们对 cyclinD-CDK4/6 具有激活作用。

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细胞从G1期跨越R点到S期的机制：

当细胞处在 G1 期时，p27Kip1累积并结合细胞内为数不多的 cyclinE-CDK2, 这种结合能抑制复合体的活性。当细胞受到生长因子的作用时，由于促细胞分裂剂能够提高细胞中 D 型周期素的水平，cyclinD-CDK4/6 开始累积。每当新的cyclinD-CDK4/6 复合体形成时，它就会结合一个 p27Kip1 分子。随着越来越多p27Kip1 被 cyclinD-CDK4/6 复合体捕获，导致细胞中游离的 p27Kip1 减少。几小时后，剩余的 p27Kip1分子终于从 cyclinE-CDK2 复合体上解离。一旦 cyclinE-CDK2复合体解除了 p27Kip1 的抑制作用，该复合体就能推进细胞通过 R 点。最初被激活的cyclinE-CDK2 复合物触发了一个自我维持的正反馈循环，导致 p27Kip1分子发生降解，同时增加新的 cyclinE 的分子合成。结果是功能性 cyclinE-CDK2 复合物迅速上升以及基本不可逆地通过 R 点。

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《癌生物学》第八章（2）pRb 在细胞周期时钟中的作用

01 pRb 在细胞周期中的变化

pRb 的磷酸化与细胞周期的进程相一致。

1. 在 G0 期，pRb 基本是非磷酸化状态；进入 G1 期后，pRb 上少量的丝氨酸/苏氨酸残基开始磷酸化（低磷酸化）；细胞通过 R 点后，pRb 上大量的丝氨酸/苏氨酸残基被磷酸化（高度磷酸化）。一旦细胞通过 R 点，pRb 在随后的整个细胞周期中就会持续维持磷酸化状态；在细胞完成有丝分裂后，pRb 上的磷酸化基团被 I 型蛋白磷酸酯酶 (PPl) 水解去除。这些磷酸基团的水解是下一个细胞周期的必需阶段，由此，pRb 开始进入下一个磷酸化循环。pRb 的高度磷酸化与细胞通过 R 点的时间相一致，提示pRb可能是 R 点转换的分子调节器。

2. 在 G1 早期和中期的 pRb 是低磷酸化状态的，它对细胞的生长起抑制作用。而在 R 点之后，pRb 是高度磷酸化状态，它丧失了生长抑制功能，即蛋白质的磷酸化使其功能失活。
   3.pRb 的磷酸化是可逆的过程。如果细胞在 S 期或 G2 期受到生理性应激，包括缺氧、DNA 损伤、有丝分裂纺锤体被破坏等，磷酸化的 pRb 可以被目前尚未知的磷酸酶水解，使 pRb 回到抑制生长的状态。一旦细胞生理应激或损伤被解除，这种反应也将被逆转。

   
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3. 除了 pRb，能够与这些 DNA 肿瘤病毒编码蛋白结合的还有 pRb 的两个同源蛋白——p107 和 p130。pRb 、p107 和 p130常常被称为“口袋蛋白“，因为每个蛋白质携带一个可被病毒癌基因如 E1A 插入的沟槽。E1A 蛋白可以结合这 3 种细胞蛋白，并且明显是为了将这三种蛋白捕获隔离。一个病毒感染细胞后需要重置被感染细胞的调控通路，从而创建一个支持病毒复制各个步骤的细胞内环境。因为病毒 DNA 复制是最重要的环节，病毒只有把这些控制细胞处于静息期的
   调控蛋白功能失活，使受感染的细胞从 G0 静息静释放进入活跃的细胞周期，DNA才能有效复制。此外，HPV E7 蛋白不仅能直接阻断（抑制） pRb 功能，还能介导 pRb 的泛素化从而促进其降解。
   4.DNA 肿瘤病毒编码蛋白能够优先结合低磷酸化的 pRb, 而这种低磷酸化的 pRb 主要出现在 G1 期。但这些病毒编码癌蛋白不能结合 G1 晚期及随后的细胞周期中出现的高度磷酸化 pRb。这一发现也提示，肿瘤病毒编码蛋白的主要作用于特定状态下的 pRb 存在于 G1 早期和中期的、起生长抑制作用的 pRb, 对那些已经被其他途径失活的 pRb 蛋白则不起作用。

02 pRb 磷酸化状态的调控

1. 在 G1 早期和中期，cyclinD 与其配体 CDK4/6 参与 pRb 的起始磷酸化，并产生低磷酸化的 pRb 蛋白。故而我们能归纳出这样一条信号通路：生长因子诱导 cyclinD 的表达；细胞周期蛋白 D 与 CDK4/6 相互结合，开始 pRb 的磷酸化过程。

2. cyclinE 的表达水平在 R 点显著升高，其与配体 CDK2 相互作用能促进 pRb 磷酸化的完成，使 pRb 进入高度磷酸化状态。而功能失活不经过 cyclinD-CDK4/6的起始磷酸化的 pRb 将不能成为 cyclinE-CDK2 复合体的磷酸化底物，pRb 的同源蛋白 p107 和 p130 的磷酸化和功能失活也在 cyclinD-CDK4/6 的调控之下，其中或许还包括 cyclinE-CDK2 复合体的作用。

   
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3. 如果在从 G1 早期到 R 点的时间段内撤除促细胞分裂剂，cyclinD1 的表达水平将大幅度下降。没有 cyclinD1 的情况下，pRb 通过尚未知的磷酸酯酶去除其磷酸基团，结果可能导致 pRb 蛋白不能成为 cyclinE-CDK2 的磷酸化底物。这一反应强调了在 G1 早期到 R 点的时间段内持续较强促细胞分裂信号作用的必需性。
4. 细胞一旦通过 R 点，pRb 的高度磷酸化及功能失活状态的维持和加强就主要通过 cyclinE、cyclinA、cyclinB 及其各自相关的 CDK 来调控。这些细胞周期蛋白-CDK 复合体都不参与细胞外信号反应，这是细胞周期时钟的特征。
5. 如果 pRb 在细胞中缺失（通过染色体上 Rb 基因突变、Rb 基因启动子甲基化，或者 DNA 肿瘤病毒编码蛋白的作用），那么该蛋白将不再能监控 R 点。而在其他一些肿瘤细胞中，则失去了正常情况下 PPl 磷酸酯酶完成的 M/G1 期转换所必需的 pRb 去磷酸化过程。这一现象导致 pRb 持续磷酸化，在细胞的整个生长分裂周期内始终处于功能失活状态（功能为抑制） 。没有 pRb 的监控作用，细胞通过 G1 期进入 S 期将不受控制。

03 pRb 在细胞周期中的下游机制

1.当 pRb(及其同源蛋白 p107 和 p130，共称 “口袋蛋白”) 处于非磷酸化或低磷酸化状态时，它们能结合 E2F, 包括与 DNA 结合的 E2F; 然而，当被高度磷酸化后，pRb 和它的同源蛋白从 E2F 上解离。这提示着：
① 在 G1 早期和中期，E2F 结合在它们调控基因的启动子上；同时，这些转录因子与口袋蛋白结合；口袋蛋白参与抑制 E2F 的转录激活作用，故在细胞周期的 G1 期依靠 E2F 转录的基因处于抑制状态；
② 当口袋蛋白在 G1 晚期的点被高度磷酸化后，它们与 E2F 解离，允许 E2F激活下游基因的转录，这些基因的蛋白产物随后诱导细胞从 G1 晚期进入 S 期；
③ 当存在病毒来源的癌蛋白时，它们能通过阻止 pRb 与 E2F 的结合产生与pRb 高度磷酸化同样的后果。

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2. E2F 由 E2F1~E2F8 八个成分组成 ，其中前 6 个可以和 DP1 或 DP2 结合形成异源二聚体转录因子; E2F7 和 E2F8 有两个 DNA 结合位点(DBD), 可以和 DNA结合，但和 DP1 或 DP2 亚基无关。E2F-DP 二聚体就会识别结合许多基因启动序列中的特异序列元件(TTTCCCGC 或此序列的轻度变异体）。当 E2F 结合基因启动序列而缺乏任何相关口袋蛋白（如 pRb、p107、p130) 时，E2F (如 E2F1、E2F2、E2F3) 可以吸引其他蛋白（如组蛋白乙酰化酶），使临近染色质重塑并募集 RNA 聚合酶以起始转录。

   
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3. 当 pRb 呈低磷酸化状态时，它能够与已经位于基因启动子区的 E2F1/2/3 结合（此时 E2F 与多个基因的启动子结合，pRb 与它们结合后也依然能保待这种结合的形式）。一旦与这些 E2F 结合，低磷酸化的 pRb 分子能够封闭 E2F 上的转录活性结构域。同时，pRb 募集其他抑制转录的蛋白。其中重要的途径之一是募集组蛋白去乙酰化酶 (histone deacety lase,HDAC)到复合体上；HDAC 通过水解附近组蛋白分子上的乙酰基团，导致染色体构型重塑使之不适应转录激活。这意味着，除了通过物理性结合阻断与 E2F 的反式激活结构域，pRb 还发挥转录抑制作用。

   
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4. E2F4 和 E2F5 主要参与抑制基因表达，它们通过与 p107 和 p130 蛋白共同作用募集转录抑制因子结合到启动子区域，使基因表达下调。E2F6、E2F7 和 E2F8 不与口袋蛋白结合，能单独作为转录抑制因子发挥作用。

   
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   细胞周期时钟中的正反馈回路：
   ① 在 E2F 激活的基因中最显著的是编码 cyclinE 和 E2F1 的基因。因此，通过 R 点以后 cyclinE 和 E2F1 的 mRNA 水平迅速上调，蛋白含量也随之增加。因为部分 cyclinE 能与 CDK2 作用共同促进 pRb 的高度磷酸化，所以 pRb 的失活将引起 cyclinE 水平的上调，而 cyclinE 一旦生成，将进一步使 pRb 失活。

   
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   ② cyclinE-CDK2 复合体使 p27Kip1 磷酸化，后者一经磷酸化后就迅速发生泛素化降解 。p27Kip1 分子降解后将释放 cyclinE-CDK2 复合体，进而继续磷酸化其他的p27Kip1分子使其失活。 image.png
   

   ③ E2F 在 R 点可提高 Skp2 基因的转录，Skp2 蛋白能促进 p27Kip1降解，从而释放更多被 p27Kip1抑制的 cyclinE-CDK2 复合体，从而cyclinE-CDK2 复合体继续磷酸化其他的p27Kip1分子使其失活。

E2F1、E2F2 和 E2F3 促进转录活化的时期是非常短暂的。这段时间始于 R 点，此时 pRb 发生高度磷酸化并释放 E2F。这 3 个 E2F 进而诱导 G1 晚期重要基因表达，这些基因的产物将为细胞进入 S 期做准备。
当细胞通过 G1/S 过渡期进入 S期时，cyclinA 被激活并与其配体 CDK2 共同磷酸化这些异源二聚体转录因子 E2F和 DP 的亚基，导致 E2F-DP 复合物解离，并丧失其转录激活能力。同时，E2F1 (可能还包含其他 E2F) 发生泛素化降解；具有抑制 E2F 介导的基因活化能力的E2F7 和 E2F8 开始表达，使细胞进入 S 期后的基因表达不再依赖 E2F。这些改变能有效关闭 E2F 因子的转录激活作用，而 E2F 作为转录激活因子的短暂作用时刻仅会在下一次细胞周期的 G1 末期重新出现。

04 多种有丝分裂信号通路调控 pRb 的磷酸化状态

有丝分裂信号转导通过 Ras 使 pRb 先低磷酸化最终高度磷酸化。这种磷酸化作用的启动是通过诱导编码 cyclinD 基因的表达来实现。当 Ras 信号途径被阻断（通过转入显性负效应突变体 Ras 蛋白）后，血清培养的野生型细胞的增殖被阻断，而缺乏 Ras 作用的突变型 Rb-/-细胞则能照常进入S 期。这说明了在 G1 期间 Ras 的主要功能是确保配体激活的生长因子受体能成功引发 pRb 磷酸化及功能失活，进而产生有丝分裂信号释放。此外，外源过表达cyclinE 或 E2F1 能够绕过显性负效应的 Ras 蛋白，引起的 S 期前阻滞。上述内容揭示了一条直线指令：生长因子→生长因子受体→Ras→cyclinD1 和 cyclinE→pRb失活→E2F 活化→进入 S 期。

1. Ras→Raf→MAPK 信号通路：处于这一信号级联放大的底层有许多 Fos 家族转录因子，能与 Jun 蛋白形成复合物，产生异二聚体 AP-1 转录因子，这些 AP-1 复合物已知是 cyclinD1 基因转录的强力激活因子，

2. 活化后的 Ras 通过磷脂酰肌醇 3-激酶(Pl3K)激活 Akt/PKB 激酶，后者能使糖原合成酶激酶 3β(GSK-3β)磷酸化失活，该反应利于细胞生长。GSK-3β 的作用是使 β-catenin 磷酸化，最终导致 β-catenin 泛素化，并随后在蛋白酶体内降解。然而，PKB/Akt 磷酸化使 GSK-3β 失活，导致 β-catenin 积累并入核，在核内与Tcf/Lef 形成转录因子复合物，促进合成更多 cyclinD1 的mRNA。

   
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《癌生物学》第八章（3）Myc、TGF-β 在细胞周期时钟中的作用

01 Myc 蛋白调控细胞增殖或分化的方向

1. Myc 蛋白在调节异常的情况下会成为一种癌蛋白。超过 70% 的人类肿瘤中过度表达 Myc (通常称为 c-Myc), 或者与其相近的两个同源蛋白 N-Myc 和 L-Myc。Myc 癌蛋白家族的功能与我们前面提到的癌蛋白非常不同。其他癌蛋白特别是 Ras 和 Src, 在细胞膜附近作用并引发复杂的级联信号，激活胞内信号转导蛋白，最终激活核转录因子。相比之下，Myc 和它的同源蛋白存在于核内，并发挥促生长转录因子的功能。
2. 这 3 个 Myc 家族蛋白属于一个庞大（多于 100 个成员）的 bHLH 转录因子家族。它们以共同的三维结构命名。这个三维结构包括一个碱性的 DNA 结合结构域，以及与之相连的一个由氨基酸序列构成的 a 螺旋-环状结构-a 螺旋结构。该转录因子家族成员能与自身或者其他成员形成同源或者异源二聚体。这类二聚体复合物随后与被称为E-box(由CACGTG 序列组成）的特异性调控序列所结合，E-box 序列存在于其调控的目的基因的启动子区域。
3. Myc 作为转录因子是起促进作用还是抑制作用，不仅仅只由它自身水平决定，还由与它结合的 bHLH 蛋白水平决定。后者能够增强或者抑制 Myc 作为转录激活因子的功能。Myc 蛋白的磷酸化能调节它的功能及稳定性，当 Myc 与能促进转录激活的 bHLH 配体 Max 结合后，Myc-Max 异源二聚体转录因子将有效地促进一群目的基因表达，其中许多基因的产物对细胞周期具有潜在的促进细胞增殖效应。

4. Myc 作为转录因子的功能比较特殊。其他的转录因子可能仅参与转录起始。但是，对于许多基因来说，RNA 聚合酶 II 开始转录后，会在一个位于转录起始位点下方约 50bp 处的位点暂停。此时，Myc-Max 异源二聚体结合到 DNA 上，与 RNA 聚合酶 II 复合物发生作用，使其通过暂停位点，并继续转录整个基因，即延伸 RNA 转录物。如果没有 Myc-Max 的作用，RNA 聚合酶 II 将停止在该暂停位点。70%活跃转录的基因在这些暂停位点中都有 Myc-Max 异源二聚体结合。
   5.当活跃生长的细胞还没有进入有丝分裂后期的分化状态时，Myc 可以促进细胞增殖并阻断细胞分化。当细胞增殖减缓并开始分化时，因为 Mxd 蛋白水平升高，替代了复合物中的 Myc, Myc-Max 复合物解离。后来形成的 Mxd-Max 复合物不再刺激转录，使许多人体组织细胞进入有丝分裂后期的分化状态。

   
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