PARP抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂治疗胰腺癌

胰腺癌有“癌王”之称，可用的治疗手段少，预后差。很可惜的是，迅猛发展的抗PD-1抑制剂，似乎没有给胰腺癌治疗带来新变化。但是，学术界一直没有放弃探索胰腺癌的免疫治疗新方案。

一些临床前研究表明，PARP抑制结合免疫检查点阻断对以DNA损伤修复缺陷为特征的肿瘤具有活性，而与PARP抑制剂联合使用，抗CTLA-4治疗可能比抗PD-1治疗更有效。

近日，一项2期随机对照试验公布了试验数据。这项试验旨在验证以下假设：在对铂类敏感的晚期胰腺癌患者中，使用PARP抑制剂尼拉帕利+抗PD-1抑制剂纳武利尤单抗或尼拉帕利+抗CTLA-4抑制剂伊匹单抗维持治疗可导致至少60%的6个月无进展生存率。

本次试验入组的共有91名晚期胰腺癌患者，他们对铂类治疗敏感，此前至少接受过6周的铂类药物治疗，之后疾病进展。在研究登记时，两组中的大多数患者都有转移性疾病，最常见的转移部位是肝、肺和腹膜。患者按照1：1的比例随机分为两组，一组（46人）接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合抗PD-1抑制剂治疗，一组（45人）接受的是PARP抑制剂尼拉帕利联合抗CTLA-4抑制剂治疗。最终有84名患者的数据可以进行评估。

试验结果显示，尼拉帕利+抗CTLA-4抑制剂组6个月无进展生存率为59.6%，术后中位无进展生存率为8.1月。中位总生存期为 17·3 个月。

尼拉帕利联合抗PD-1抑制剂6个月无进展生存率为20.6%，术后中位无进展生存期为1.9个月。中位总生存期为 13.2个月。

之前的历史数据显示，这类化疗失败的晚期胰腺癌患者，二线治疗的6个月无进展生存率大约在40%左右。尼拉帕利+抗CTLA-4抑制剂组达到59.6%，远超之前的数据，提示非细胞毒性药物维持治疗可能优于现代细胞毒性药物。

安全性方面，尼拉帕利+抗CTLA-4抑制剂组中，有 23 名 (50%) 发生 3-4级治疗相关不良事件。 最常见的治疗相关不良事件是血小板减少症（44%）、贫血（42%）、疲劳（42%）、恶心（40%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (36%)、皮疹 (33%) 和丙氨酸氨基转移酶升高 ( 30%)。 没有患者因治疗而死亡。

在这项分析的数据截止时(2022年1月25日)，仍有3名患者在接受尼拉帕利+纳武单抗治疗，8名患者在接受尼拉帕利+伊匹单抗治疗。

这项研究结果表明，PARP抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂可作为晚期胰腺癌患者的维持治疗。未来在一线含铂化疗敏感人群中，尝试进行PARP抑制剂联合抗CTLA-4抑制剂治疗，是值得进一步探索的方案。

参考文献：

Reiss K A, Mick R, Teitelbaum U, et al. Niraparib plus nivolumab or niraparib plus ipilimumab in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer: a randomised, phase 1b/2 trial[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(8): 1009-1020.