文丨于军
引言
“人类基因组计划”开启了诸多前所未有的新的生命学科分支（比如基因组学、生物信息学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学等），推动了前沿技术的不断发展与更新，强化了科学研究的平台化和规模化，从而引导和促进了学科间的交叉和融合。其中，尤为引人注目的是生物信息学和计算生物学的产生和高速发展，这两个学科的发展推动了高性能计算、规模化生物学数据获取和近期的云平台建设等在生命科学领域广泛和深入的应用。
随着DNA测序技术的规模化应用，科学家们不仅有机会获取最基本的遗传信息，比较不同物种的基因组序列，揭开诸多令人困惑的“科学谜团”，同时也打开了新的“潘多拉匣子”，从而遇到了更复杂、更深刻、更具有挑战性的新问题。使我们不得不静下心来思考很多及未解和前所未遇的问题。
那么，就最基本的生物学问题而言，我们应该最关注的是什么？就生物学而言，尤其是新兴起的基因组生物学，我们能凝练出哪些未解之谜？我们能够找出多少定势和规律？这里我们不妨先提出并初步探讨其中的四个。
一、“复制与转录负担之谜（The Replication-transcription Loads Dilemma）”
第一个“生命之谜”是要回答基因组的基本结构特征[1–3]，包括：
1、植物与动物基因组结构有哪些不同？这些不同源自何处？
2、脊椎动物与无脊椎动物，比如节肢动物基因组结构有哪些不同？
3、不同高级物种谱系（Lineages）和低等物种谱系基因组之间的有哪些结构差异和特点？因此，我们不禁要问：为什么植物要复制这些不编码蛋白质的DNA序列呢？为什么不单独增加一些编码基因的序列就可以了呢？难道这里是“进化”的“死角”和“垃圾站”？在基因组结构上与植物相反的是：动物基因组将重复序列放在了基因的内含子里面（内含子是基因的一部分，与外显子构成基因的结构部分）[2,4]，不仅被复制，而且还被转录，最后在翻译之前又被毫不吝惜地丢掉：降解成核苷酸了。从表面上看，这也是一种资源的浪费。因此，我们称之为“复制与转录负担”之谜——即植物基因组复制多余的非编码DNA，动物基因组转录多余的非编码DNA为RNA。同时，我们认为复杂的分子结构和细胞过程组合（包括剪切、加工等）很难同时变得更为复杂，因此不同的生物谱系选择了不同组合或者变演的途径[4]。
那么，会不会植物和动物有着不同的单细胞祖先呢？答案应该是肯定的，只是我们还没有这么想和去认真寻找证据和论据而已。例如复制的机器（包括多倍体的形成）和转录的机器这里又引伸出诸多新的问题，举几个例子：
（1）这种基因结构的二相性是如何产生的？
（2）复制依赖于DNA主导的分子机制本身的复杂性，这些复杂分子机制可否实现彻底解析？
（3）基因结构的二相性为什么还伴随重复序列的不同？就产生的历史而言，这些重复序列的潜在功能可能是什么？
（4）基因组的增大，意味着复制负载的增大，其动力何在？
二、“多倍体之谜（The Polyploidy Dilemma）”
一般认为，多倍体的形成是通过全基因组加倍（可以来自同源基因组，也可以来自异源基因组）后形成多倍体基因组，然后经过持续的基因丢失最后实现二倍体化，成为新的二倍体，也被称为古多倍体。
这些多倍体是如何产生，又如何在细胞周期中复制的呢？
尽管在基因的水平上有人给出了可能性和假说，但是在细胞水平上我们其实还是缺少证据的。多倍体在植物基因组是非常常见的（无论是古多倍体还是新形成的现代多倍体），但是在节肢动物和无脊椎动物确是极其罕见的（到目前还没有发现）。在脊椎动物多倍体化的分布是“低多高无”，不断变化的。低等脊椎动物，比如鱼类和两栖类大部分是多倍体；可是高等脊椎动物，比如爬行类、哺乳类和鸟类则几乎没有多倍体基因组（除了某些体细胞，譬如肝脏细胞、膀胱表皮细胞、肌纤维细胞等的多核亦称多倍体现象外）存在。很多关于多倍体化问题的答案应该在单细胞真核生物、低等脊椎动物和高等植物基因组的变化中去找。节肢动物几乎没有全基因组多倍体化的证据。
三、“生殖系之谜（The Germline Dilemma）”
200余年来，达尔文的进化思想和后人们的种种理论主导了生物学各个领域。达尔文和他的继承者们否定了拉马克主义的进化理论（以“用进废退”和“获得性遗传”最为著名），认为遗传突变是随机产生的，而且大部分是中性的，或近于中性的弱有害突变。然而，我们十余年来的研究发现突变和选择的机制其实既有符合达尔文主义原理的，也有符合拉马克主义原理的，远比人们已知和想象的要复杂和细微得多。
从数量来看，“达尔文主义变异”（或称随机突变）毫无疑问占据了主要地位；但是从复杂性来看，“拉马克主义变异”（非随机变异和非蛋白质功能选择等）则更功能化、更细腻、更无所不在，因此也更神奇。
这里介绍几个例子。首先，在研究基因表达时，我们发现基因表达越高，其突变率就越高[6,7]。脊椎动物谱系里的温血动物（鸟类和哺乳类）基因组表现得更突出。另一个例子是组织特异性表达基因的突变率大大高于（约为30%）看家基因（在所有细胞中都表达的基因）的突变率（已经扣除自然选择的影响）[6]。这个现象近乎神奇，因为组织特异性基因在生殖系细胞（卵母和精母细胞）中表达其实和看家基因、组织特异性基因（仅在不同特定组织和细胞中被调控和表达）没有什么必然的关系。只有在染色体结构上的高维组织形式与基因在细胞中的有序表达（比如器官发育和组织分化）相关联时，这样的结果才能出现。
因此，这个谜又称为“生殖系之谜”。也就是说，在生殖细胞里，发育和器官分化的信息原本已经存在，后来又被“有序地释放”出来。DNA甲基化在斑马鱼受精卵早期发育过程中“父系”标记取代“母系”标记的过程就是一个很好的例证[8–10]。
斑马鱼受精卵
在自然选择方面，我们也观察到选择机制几乎无处不在。比如，基因簇的选择问题。在脊椎动物和植物基因组中，大部分基因是成簇存在的，它们的基因簇非常保守和稳定，所以有比较好的共线性。但是，节肢动物基因组中的基因簇结构就很差[11]。基因簇的存在主要是基因共表达的一种结构形式。在基于基因功能的选择上，基因簇也具有特殊性，比如节律调控基因就倾向于从基因簇中“逃逸”，位于基因簇之外[12]。而基因结构本身也有很多选择因素的存在。
四、“表观组学之谜（The Epigenomics Dilemma）”
遗传与非遗传（或称为环境和表观遗传的总和）的关系一直是遗传学的困惑。尽管分子生物学也有整整一甲子的历史了，但是遗传学与分子生物学，尤其是与细胞生物学的学科边界还有很深的鸿沟。比如，细胞生物学家在选择研究对象时往往忽略遗传学因素。分子生物学家对机制和分子之间的相互作用更感兴趣。目前生物学研究的总体趋势是“分久必合”，是信息和知识的大整合时期。逻辑很简单，生命是复杂的，因此科学研究也应该走向接纳复杂性、认识复杂性和解决复杂问题。
尽管说表观组学的研究还刚刚开始，但是值得可庆幸的是我们已经积累了很多工具和知识，需要的是一些主导性的大型项目。目前可数的是神经系统的“连接组” 研究，揭示神经元之间的物理和生理关系。“暴露组”研究也在启动，用于量化物理和化学环境对生命的影响。前者是为神经生物学研究和行为、认知等研究奠定物质基础，而后者则试图关联遗传因素与非遗传因素的关系。
结束语
我们在这里提出了几个基因组学的未解之谜，分别代表着基因组学研究不同层面的问题：（1）基因与基因组结构的问题，（2）基因组变演的基本动力和机制问题，（3）染色体构象、基因分布与生物体发生的关系，以及（4）遗传与非遗传机理在分子水平的解剖。科学首先是个复杂的意识形态的范畴，包含理论（科学概念和定律等）、技术和应用，它也是一种实践和生产力，既解决具体问题，也探讨指导实践的理论。科学概念和宏观理论框架的明晰会帮助我们保持头脑清醒，设计更合理的实验，解决关键科学问题。各类“组学”实际上是技术和应用导向的实践，解决的是具体问题；“组学”数据的分析和挖掘，通过理论框架的有机连接，导致新的概念、理论和定理的产生则是科学实践的升华。因此，我们会很容易地意识到“五流说”其实是开通学科交叉和融合的“渠道”，既可以作为一个生物学研究的基本理论框架，也可以指导新的思考和实践。尽管就其目前的结构而言，一定不会覆盖所有生物学领域的科学问题，但是我们总应该找到一个合理和有效的开始。“千里之行始于足下”，足下的“五流”也正是一个不算宽广的“路”的开始。生命科学研究的路既充满乐趣和实用性，又充满挑战，一定是漫长而坎坷的。
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