2022-05-17

Cell Reports | 全新阻断转录因子功能的策略抑制p53反应

图灵基因 图灵基因 2022-05-17 07:03

收录于合集#前沿分子生物学机制

研究人员一直在寻找转录因子（TF）靶点，这是一种众所周知的难以阻断的蛋白质，一旦发生突变或失调，就会破坏细胞功能并引发疾病。现在，在博尔德科罗拉多大学（Colorado University，CU）的一项概念验证研究中，研究人员发现了一种抑制突变基因的新方法，这可能为癌症和许多其他疾病的新治疗策略铺平道路。

这一发现发表在《Cell Reports》杂志上的一篇题为“Suppression of p53 response by targeting p53-Mediator binding with a stapled peptide”的论文中。

“用分子探针靶向DNA结合TF仍然具有挑战性。”研究人员写道，“许多TF的部分功能是通过与Mediator的相互作用实现的，Mediator是一种控制全基因组RNA聚合酶II活性的26亚基复合物。我们试图通过破坏p53介体的相互作用来阻断p53的功能。通过合理的设计和基于活性的筛选，我们表征了一种具有两个p53激活结构域的功能模拟物的结合肽，它可以阻断p53介体结合并选择性地抑制人类细胞中p53依赖性转录；重要的是，这种“二价”肽在全基因组范围内对非p53靶基因的影响可以忽略不计。”

“这类蛋白质代表了生物医学中最具影响力的治疗靶点之一。”资深作者、生物化学教授Dylan Taatjes博士说，“我们提供了一种全新的阻断转录因子功能的策略，可以广泛应用于许多疾病，包括癌症和其他疾病。”

Taatjes说，当TF发生突变时，这些指令可能会出错，将有益的蛋白质变成有害的蛋白质，“就像Jekyll和Hyde一样”。

“不幸的是，尽管有巨大的潜力和多年的努力，转录因子的治疗靶向性已被证明在很大程度上难以解决。”Taatjes补充道。

CU Boulder的研究人员和包括加州大学伯克利分校化学教授Alanna Schepartz博士在内的一组科学家花了数年时间开发一种解决方法。在对人类癌细胞的实验室研究中，研究人员发现，当他们应用一种新型肽时，它们可以阻止p53发挥作用。

“几十年来的目标一直是直接针对药物转录因子。”Taatjes说，“在这里，我们找到了一种方法来获得功能等效物，而无需实际针对转录因子，而是针对Mediator。而且，重要的是，这不会对细胞中的其他转录因子产生负面影响。”

在该策略能够在临床上实施之前，还需要进行更多的研究。然而，该方法可以应用于许多与疾病有关的其他TF，从而为从心脏病到神经系统疾病的各种新治疗策略打开了大门。

“我们在这里讨论的方法可能适用于任何由异常转录因子功能驱动的疾病。”Taatjes说。