基因，人体微观世界执行者 作者：珜守约
1934年，有个叫Borgny Egeland的母亲，带着两个智力有障碍的孩子，其中一个是男孩，一个是女孩，他们出生的时候还是正常的， 但是慢慢的，智力开始出现不正常，尿液中有股难闻的味道。Borgny Egeland为此找到了Ivar følling医生，følling医生经过多次化学分析试验，发现尿液中含有苯丙氨酸，才导致了这股奇怪的味道。
后来，人们把尿液中的苯丙酮酸过量的疾病称为苯丙酮尿症，英文简写为PKU，是一种先天性的遗传缺陷。在挪威，这种病症也被称为følling，用来纪念følling医生对该病的研究。
1947年，Jervis发现正常人的肝脏组织中，可以把苯丙氨酸转变为酪氨酸，但是PKU患者体内却不能进行这个过程。因此，患有PKU儿童的食物中如果含有苯丙氨酸，不能被身体代谢掉，在体内积累过多，从而会对身体造成许多危害，如过不加以治疗，常在幼儿期面临死亡。
另外，苯丙氨酸在人体内还有另外一条代谢途径，会把苯丙氨酸转化成苯乳酸和苯丙酸，导致PKU患者体内这两种物质也会明显增多，会随着尿液和汗液一起排出，因此患儿会散发出一种特有的霉臭味，或者叫鼠尿臭味，这就是人们常说的奇怪的味道。这个过程特别像是一种另类的“过敏”现象，只不过这个“过敏”比较严重。
过敏是生活中的常见现象，有些人会碰到花粉过敏，有些人会对海鲜过敏，有些人则会对特殊的药物过敏，但是PKU的患儿，则会对大多数的食物“过敏”。
因为苯丙氨酸是人体所需要的8种必须氨基酸之一，只能从食物中获取，身体不能自己合成，缺了对身体不好，而PKU患者吃多了同样对身体不好，把握好特殊食物是关键。某种程度上说，PKU是基因带给人类的两难选择。
Dr Ivar følling, the scientist, in mid-life, about the timeof the discovery of PKU in 1934.
1954年，Horst Bickel，Evelyn Hickmans和John Gerrard三人发表了一篇论文，他们发现可以通过饮食的控制，减少食物中的苯丙氨酸摄入，就能有效的治疗PKU。在此之前，大多数患有PKU的儿童都有严重的精神残疾，一生要在护理机构度过。不过，虽然可以通过饮食治疗减轻病症，但是婴儿出生后，第一时间并不会吃东西，因为无法及时发现PKU的症状，会被医生和家长忽略，进而影响婴儿的健康成长。
1963年，美国的Guthrie医生首创一种细菌抑制法，可以对新生儿进行PKU的筛查，这样就能在症状明显前开展治疗，因此该方法在世界范围内迅速被采用。随后，很多国家都开始了新生儿的PKU筛查，此举在很大程度上，减少了悲剧的发生。而在我国，新生儿筛查起步于1981年，不得不说，相对别的国家晚了将近20年，或许也因此间接造成了一代人中的PKU患者死亡。
为什么苯丙氨酸会影响智力发育？
这要从苯丙氨酸在人体内的作用机制说起。正常情况下，人体从食物中摄取的苯丙氨酸大部分会被肠道吸收掉，借机合成各种蛋白质，而另外一半是在肝脏进行代谢。但是，由于PKU患者的PAH基因突变，导致该基因编码的PAH酶活性降低或者没有活性，苯丙氨酸不能及时被转化成其他物质，就会在体内积累，而它又可以经由血液到达脑部。
苯丙氨酸是大分子的中性氨基酸，可以结合L-型氨基酸载体蛋白（lnaat）跨过血脑屏障（BBB）进入到大脑，就像是搭便车一样。而体内的苯丙氨酸如果过多，就会和其他的大分子中性氨基酸（甲硫氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、组氨酸、色氨酸、缬氨酸）竞争这个共同的载体，本身苯丙氨酸具有很强的亲和力，再加上较高的浓度，就会优先穿过血脑屏障，因而造成脑部的中性氨基酸比例失衡，进而影响髓鞘的发育，造成智力发育上的障碍。
苯丙酮尿症的患病率在世界范围内变化很大。在欧洲，大概平均每10000个孩子中，可能会出现一个PKU患儿，而在部分区域，患病率还会高一些，比如土耳其，每4000个婴儿中就有一个可能是PKU患儿，主要原因是，土耳其祖先中很早就有PKU的致病基因，其近亲结婚率又高，而PKU实际上是一种常染色体隐性遗传病，近亲结婚会增加致病基因共同出现的几率，进而增加PKU患儿的发病率。在我国，PKU发病率约为1/11000。
常染色体隐性遗传病
在《第04章 挚爱·梵高，精神世界的真相》一文中介绍了常染色体显性遗传病，而PUK则是一种常染色体隐性遗传病，它们的区别就在于，控制同一种功能的成对基因，如果只有一个致病基因发生了突变，是否会严重影响健康。在常染色体隐性疾病中，只有同时进行调控苯丙氨酸的两个基因都发生了突变，才会导致苯丙酮尿症。
如果一个人是PKU患者，基本上可以断定其父母都是PKU致病基因的携带者。该病的携带者并没有苯丙酮尿症的症状，属于健康人群，但是同为致病基因携带者选择结婚后，会有25%的概率生下PKU患儿，50%的概率下一代成为致病基因的携带者，25%的概率下一代基因完全正常。
PAH的基因突变
在肝脏细胞中，PAH基因会进行表达，它会专门的调控一种蛋白质，叫苯丙氨酸—4—羟化酶(PAH)，可以把苯丙氨酸转化成酪氨酸，再经其他基因调控的作用，酪氨酸可以转化为多巴、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等重要的神经物质。而PAH酶是复合酶系统，就像是一个高级的阀门，连接着多个代谢系统，其上面的任何一种酶有缺陷，引起血苯丙氨酸增高。
当PAH基因发生突变，就会导致PAH出现问题，就像是阀门被关闭了一样，苯丙氨酸因此不能参与到其他的蛋白质合成过程，在血浆内积累，进入全身组织，而血液中的苯丙氨酸超过肾阈时，就会随尿液一起排出，产生异味儿尿。
PAH基因在人体的第12号染色体上，包含13个外显子和12个内含子。人类PAH基因中已知的突变，在2007年总结时，已经发现了548个，可以简单分为致病突变和沉默突变，这些不同的PAH基因的突变，会使得PAH酶活性受影响的程度不同。
致病突变大多数是位于该基因的外显子区域，或者是内含子与外显子的交界处，这些地方会控制基因的转录和翻译工作，导致编码的蛋白质异常折叠及加速降解，从而影响PAH酶的活性。目前发现的致病突变中，有些只会改变一小部分PAH酶的活性，引起轻度苯丙酮尿症。而归类到沉默突变中的那些，对PAH酶并无影响，不会引起苯丙酮尿症。
PKU的治疗关键字：煎熬
因为PKU是一种先天性的遗传病，现在的医疗技术水平，PAH的基因突变还无法根治，但理论上却可以通过饮食控制，在食物中限制苯丙氨酸摄入量，来避免PKU的严重后果。如果没有及时的治疗，患儿不但大脑发育受损，还会造成癫痫发作、精神障碍、心脏问题、小头、体重异常、身体异味等问题。
由于大脑在出生后的第一年是最重要的发育期，尤其是头半年，且大脑受损一般是不可逆的，因此饮食疗法最好从出生开始就要执行。目前公认的饮食疗法原则：在食物中既要限制苯丙氨酸，也要加入合适的苯丙氨酸量，以免影响身体发育。
研究总结，如果饮食疗法在出生5个月之后开始，那么大部分的孩子仍然是智力低下，如果一开始就能好好执行饮食疗法，他们的智力跟正常孩子也几乎没差别。至于延迟到什么时候，没有统一的定论，一般认为要坚持10年。
由于限制苯丙氨酸摄入的特制食品价贵，操作起来很困难。有些普通家庭只能是根据医生的建议，严格的控制饭菜中的苯丙氨酸含量，比如蒜苗和胡萝卜，这两个是低苯丙氨酸的蔬菜，做饭前需要粗略的称好它们的重量，再和其他食物混在一起，这个过程不得不说是一种煎熬，任谁看见心里也不会好受。幸好，长期的饮食疗法目前证明是良好的。
此外，父母严格控制饮食也会给孩子造成心理压力，产生诸如易怒这类的行为问题，因此对有PKU患儿的家庭来说，还要给他们必要的精神支持，这些无疑都增加了家庭的不幸福指数。由于罕见遗传病的治疗通常都比较困难，预防显得更为重要，应该避免近亲结婚，推动遗传咨询、携带者的基因检测、产前诊断，对高风险的家庭，建议选择性人工流产，防止患儿出生。
任重道远，无论对哪一方来说。唯有希望未来某些商业公司会研发长效的PAH酶，来补充PKU患儿体内的酶缺陷，也希望有更多的科学家投入到针对PKU的基因疗法中，让这种不幸减轻到最低。
参考文献
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