1月25日，暨南大学兰雨课题组、北京大学汤富酬课题组和解放军总医院第五医学中心刘兵课题组合作在期刊《Cell Research》上发表了题为“Heterogeneity in endothelial cells and widespread venous arterialization during early vascular development in mammals”的研究论文。该研究构建了小鼠和人类胚胎中血管形成和血管发生关键时期血管内皮细胞 (VEC) 的单细胞转录组图谱，发现了两种不同的动脉VEC类型，即主要动脉VEC和动脉丛VEC，并发现具有明显静脉特征的毛细血管广泛出现了动脉化。该研究建立了早期胚胎内动脉血管形成事件的新模型，为早期血管发育阶段的内皮细胞异质性和谱系关系提供了详实的细节资料，为血管发育领域研究提供了全新的观点。
在哺乳动物胚胎发生期间，心血管系统是首先形成的功能器官系统。血管内皮细胞 (VEC) 由中胚层前体分化而来，并通过血管发生组装成一个原始血管网。在血管系统的建立过程中，需要VEC通过血管出芽的方式从原有的血管中生长出新血管，而未成熟的血管丛则进行进一步的重构，形成可识别的动脉和静脉，并构建分层组织的血管网络。但目前对动脉特化和动脉导管形成的认识不足，而对胚胎发育期间动脉VEC发育的研究将有助于理解动脉血管生成。
该研究使用多种单细胞转录组测序策略，对小鼠胚胎血管形成和血管发生关键时期的2213个免疫型内皮细胞进行测序，构建了高精度转录组图谱，通过图谱信息区分出血管内皮细胞（VEC）与造血细胞，并将两个主要VEC群体划分为胚内VEC和卵黄囊VEC，发现相较于胚外卵黄囊，胚内VEC群体具有更显著的动静脉特征偏向性。将胚内VEC进一步划分为8个亚群 (EP0-EP7)，将每一群VEC都进行了精确的解剖学定位和鉴定：EP1和EP2分别被认定为早期血管丛VEC和早期动脉VEC；EP3和EP5的发育代表了大动脉结构的细胞渐进发育，被认定为主要动脉VEC；EP6定位于已知的静脉结构及表达静脉标志基因的血管丛，因此确定为静脉和静脉丛VEC；EP7分布在动脉的解剖扩展结构以及EP6邻近的血管丛，被确定为动脉丛VEC。该研究进一步发现，主要动脉VEC (EP3和EP5) 和动脉丛VEC (EP7) 可以很容易地区分，但形态明确的主要静脉和静脉丛VEC在分子特征上难以区分。
胚胎中不同VEC群体的解剖定位（图片引自文献[1]）
该研究还对来自5个人类胚胎不同部位的免疫型内皮细胞进行了单细胞转录组测序，并确定了两个物种在血管发育过程中的保守动静脉特征基因，并将人胚胎VEC与小鼠胚胎VEC结合进行整合和比较分析，构建了出一个完整的单细胞胚胎内VEC图谱，且进一步预测了从原始VEC (EP0) 起始的两种动脉发育路径：一种是经历早期动脉VEC (EP2) 阶段，随后发育为较成熟动脉VEC (EP3)，最终成为成熟的动脉VEC (EP5)，这代表了主要动脉VEC细胞的发育途径；另一种是由早期血管丛VEC (EP1) 发育为静脉丛VEC (EP6)，最终转化为动脉丛VEC (EP7)，这反映了动脉血管丛的细胞发育途径。这两种动脉VEC群体及其发育路径在人与小鼠血管发育中基本上是保守的。此外，该研究还利用生物信息学分析和Nr2f2-CrexER 基因敲入小鼠模型的谱系示踪技术，证实了小鼠胚胎发育期间多个部位发生了静脉-动脉命运转化事件。
计算分析预测了人与小鼠之间两种动脉VEC的基本发育路径（图片引自文献[1]）
该研究对人类动脉形成过程提出了新的观点，尤其是在资料较少的毛细血管动脉化阶段，这些观点将会影响许多重要疾病的诊断和治疗。单细胞转录组图谱的构建也为深入研究VEC动静脉特化机制提供了宝贵的数据资源，并为血管和组织再生领域的研究提供了良好的基础。
参考文献
1. Hou S, Li Z, Dong J et al. Heterogeneity in endothelial cells and widespread venous arterialization during early vascular development in mammals[J]. Cell Res, 2022.
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