文｜时光派作者@果熊
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你是否经常感到胃灼热，像肚子里揣了一个火盆，睡不着觉？你是否会被不经意间反流入口的胃酸，呛辣到跳脚？你是否一瞬间感觉有针刺胸口，切身体验“扎心”感受？
如果你有这些症状，那么你大概率是患上了一种叫作胃食管反流病（GERD）的疾病；医生们习惯称呼它的英文缩写——“嗝嘚儿”，生动形象。*GERD：gastroesophageal reflux disease
图注：胃食管反流病蒙特利尔共识分类标准（Am J Gastroenterol. 2006.）
GERD发病人数激增，还是种“老年病”
1995年之前，美国GERD的患病率在10%-20%左右。千禧年以后，这个数字大幅激增[1]，据最新统计，目前有约18.1%-27.8%的美国人受到GERD困扰[2]。
我国也有患病人数上涨的趋势，中华医学会消化内镜分会副委员邹晓平教授表示：“中国胃食管反流病患者数量高达1.65亿，其中有约10%的患者会进展为更严重的食管炎。”[3]
GERD的发病率与严重程度都与年龄紧密相关，60岁至70岁是发病高峰[4,5]。专家们预计，随着老龄化不断加重，GERD的发病率还会再不断上升[6]，它可能也是一种出人意料的衰老相关疾病。
“真凶”又是你！可恶的慢性炎症！
胃食管反流病为什么会发生呢？在胃与食管之间，有一道“闸门”——食管下括约肌（LES），它产生压力限制胃酸反流。
图注：《工作细胞》里的LES
图注：实际的LES
胃内压产生的反流推力过强，LES压产生的阻力不足以应对，就会让岩浆一般的胃酸冲破“闸门”，反流进入食管，再涌入口咽，所过之处“遍地焦土”。
图注：《工作细胞》中描绘的高胃内压引起胃酸反流过程
肥胖和暴饮暴食会长期增强胃内压，因此，维持正常体重、适量饮食，是最首要的预防胃食管反流病的方法[7]。
1935年，美国纽约的一位胃肠病学家Asher Winkelstein在《美国医学会杂志》（JAMA）上首次描述了GERD（他当时命名为“溃疡性食管炎”）。他认为，反流的胃酸对食管壁造成了化学腐蚀，人才会出现不适感[8]。
这一观点沿用了40多年，没有遭到任何质疑。直到现在，治疗GERD的首选药物仍是抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂（PPI，一般叫“XX拉唑”）。
但是，化学腐蚀学说，显然不足以完全解释临床中实际观察到的现象：
●多达45%的GERD患者在接受PPI治疗后，效果很差，甚至根本无效[8]；
●胃酸反流进入食管之后，并不是当下就腐蚀，而是数周之后才会出现表现[9]；
以及，最重要的——为什么GERD的发病率和严重程度会随年龄增长而增长？
直到近些年，在人和动物身上做的大量病理研究才为我们揭开真相的面纱：首先，食管表面的上皮细胞不会直接被胃酸溶解得灰飞烟灭，即使接触胃酸也活得好好的，只是感受到刺激后，分泌出大量的炎性细胞因子。
图注：食管上皮细胞在反流物刺激下分泌大量炎性趋化细胞因子
其次，这些炎性细胞因子召唤来大量炎症细胞，主要是T淋巴细胞[10]，炎症持续加剧，造成食管的细胞和细胞之间的连接分子（如Claudin 1/4）减少[11]。
图注：研究人员在同一病人的食管组织观察到炎症细胞（T细胞）浸润增加现象
图注：反流造成的食管组织内细胞连接分子减少
最后，一次又一次胃酸反流，反复加剧食管的炎症，破坏食管的屏障功能，胃酸从“弱不禁风”的屏障间穿过，刺激神经引起灼烧和刺痛的感觉[12]。这种食管慢性炎症如果愈演愈烈，还可能逐步发展成为：糜烂性食管炎、Barrett食管（食管癌前病变），以及更可怕的食管腺癌[13]。
图注：总结复习一下胃食管反流病的炎症学说
炎症学说的提出，所有之前存在的问题都能得到比较合理的回答：
●服用PPI降低胃酸酸度减轻刺激，“指标不治本”[14]，因为根源是炎症；
●炎症在深部，难怪即使食管表面看上去一切正常，也会产生灼痛[15]；
●反流反复发作，炎症加剧，引起GERD症状加重[16]；
●老年人因为炎性衰老引发免疫耐受性下降，食管炎症表现高发，更剧烈也更复杂[5,17]……
拿什么拯救你？我的食管
既然致病机制发现了，是不是防治起来就很容易。这样想就真是天真了，慢性炎症一直都是一道不好解的谜题。虽然大众苦炎久矣，投入大量人力物力去研究它，但是参与慢性炎症发生的因素实在太多了，至今没能把炎症的所有脉络摸清，治疗手段还处在“打地鼠”阶段。
针对食管的炎症，一些科学家尝试用“抗炎界祖师爷”，黄酮类物质槲皮素，修复食管屏障、缓解GERD，在临床前动物实验中，取得了较为喜人的成功[18]；随后，免疫疾病领域的权威——北卡罗莱纳大学教堂山分校，组织开展了槲皮素治疗胃食管反流病的1期人体临床试验，完成了人员招募，尚待研究[19]。槲皮素等黄酮类物质的抗炎机制与抑制CD38有关。
CD38在淋巴细胞上大量表达，通过炎症因子释放、炎症细胞募集、炎症细胞活化等多种方式介导慢性炎症过程[20]。
去年年尾的数篇重磅研究论文，更是把CD38视为造成年龄相关NAD+下降、加重炎性衰老的“头号恶徒”。点击回顾：华人学者攻克衰老最大难题，端粒问题的根源在NAD+？
这些年异军突起的NMN、NR这类NAD+前体，能通过补充NAD+来调节CD38，起到抗炎效果[21]，理论上也能够减轻胃食管反流病的症状。
目前还没有相关的研究论文发表。但是笔者查询资料时，在国外的养生论坛上，发现了有GERD病友，分享了通过NAD+前体缓解反流症状的经验。
就药理机制而言：槲皮素与NMN/NR联用，“查缺补漏”，对CD38进行全方位阻击，可能带来更强的对抗慢性炎症效果[22]。
我们非常期待有类似经历的读者朋友，在评论区或交流群内与我们多多分享相关经验。信息沟通，互相学习。
参考文献：
[1] Wong WM, Lim P, Wong BC. Clinical practice pattern of gastroenterologists, primary care physicians, and otolaryngologists for the management of GERD in the Asia-Pacific region: the FAST survey. J Gastroenterol Hepatol. 2004 Sep;19 Suppl 3:S54-60.
[2] El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC, Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2014 Jun;63(6):871-80.
[3] 健康时报: 《中国胃食管反流病患者高达1.65亿，误诊率很高》. 2020年7月31日.
[4] Heading RC. Epidemiology of oesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol Suppl. 1989;168:33-7.
[5] Collen MJ, Abdulian JD, Chen YK. Gastroesophageal reflux disease in the elderly: more severe disease that requires aggressive therapy. Am J Gastroenterol. 1995 Jul;90(7):1053-7.
[6] Fedorak RN, Veldhuyzen van Zanten S, Bridges R. Canadian Digestive Health Foundation Public Impact Series: gastroesophageal reflux disease in Canada: incidence, prevalence, and direct and indirect economic impact. Can J Gastroenterol. 2010;24(7):431-434.
[7] Mehta RS, Nguyen LH, Ma W, Staller K, Song M, Chan AT. Association of Diet and Lifestyle With the Risk of Gastroesophageal Reflux Disease Symptoms in US Women. JAMA Intern Med. 2021 Jan 4:e207238.
[8] El-Serag H, Becher A, Jones R. Systematic review: persistent reflux symptoms on proton pump inhibitor therapy in primary care and community studies. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32:720.
[9] Souza RF, Huo X, Mittal V, Schuler CM, Carmack SW, Zhang HY, Zhang X, Yu C, Hormi-Carver K, Genta RM, Spechler SJ. Gastroesophageal reflux might cause esophagitis through a cytokine-mediated mechanism rather than caustic acid injury. Gastroenterology. 2009 Nov;137(5):1776-84.
[10] Dunbar KB, Agoston AT, Odze RD, et al. Association of Acute Gastroesophageal Reflux Disease With Esophageal Histologic Changes. JAMA. 2016;315(19):2104-2112.
[11] Fang Y, Chen H, Hu Y, Djukic Z, Tevebaugh W, Shaheen NJ, Orlando RC, Hu J, Chen X. Gastroesophageal reflux activates the NF-κB pathway and impairs esophageal barrier function in mice. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Jul 1;305(1):G58-65.
[12] Bhat YM, Bielefeldt K. Capsaicin receptor (TRPV1) and non-erosive reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006 Mar;18(3):263-70.
[13] Lagergren J, Bergström R, Lindgren A, Nyrén O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999; 340:825.
[14] Ip S, Chung M, Moorthy D, et al. Comparative effectiveness of management strategies for gastroesophageal reflux disease: Update. (Prepared by Tufts Medical Center Evidence-based Practice Center under Contract No. HHSA 290-2007-10055-I.) Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. September 2011.
[15] Savarino E, Zentilin P, Tutuian R, et al. Impedance-pH reflux patterns can differentiate non-erosive reflux disease from functional heartburn patients. J Gastroenterol 2012; 47:159.
[16] Mittal RK, Lange RC, McCallum RW. Identification and mechanism of delayed esophageal acid clearance in subjects with hiatus hernia. Gastroenterology 1987; 92:130.
[17] Furman D, Campisi J, Verdin E, Carrera-Bastos P, Targ S, Franceschi C, Ferrucci L, Gilroy DW, Fasano A, Miller GW, Miller AH, Mantovani A, Weyand CM, Barzilai N, Goronzy JJ, Rando TA, Effros RB, Lucia A, Kleinstreuer N, Slavich GM. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1822-1832.
[18] Rao CV, Vijayakumar M. Effect of quercetin, flavonoids and alpha-tocopherol, an antioxidant vitamin, on experimental reflux oesophagitis in rats. Eur J Pharmacol. 2008 Jul 28;589(1-3):233-8.
[19] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02226484.
[20] Piedra-Quintero ZL, Wilson Z, Nava P, Guerau-de-Arellano M. CD38: An Immunomodulatory Molecule in Inflammation and Autoimmunity. Front Immunol. 2020;11:597959.
[21] Xie N, Zhang L, Gao W, Huang C, Huber PE, Zhou X, Li C, Shen G, Zou B. NAD+ metabolism: pathophysiologic mechanisms and therapeutic potential. Signal Transduct Target Ther. 2020 Oct 7;5(1):227.
[22] Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA. Therapeutic Potential of NAD-Boosting Molecules: The In Vivo Evidence. Cell Metab. 2018 Mar 6;27(3):529-547.
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